抑制perk的吡咯并嘧啶化合物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2019年8月29日提交的美国临时申请号62/893,528的优先权，将其以其整体在此引入作为参考。
背景技术：
：：3.本发明的实施方案涉及新的吡咯并嘧啶化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗生理障碍的方法以及可用于合成所述化合物的中间体和方法。本发明属于治疗癌症和其他涉及蛋白激酶r(pkr)样内质网激酶(perk)的疾病和病症的领域。4.perk是一种参与未折叠蛋白反应(upr)的eif2激酶，它调节蛋白质合成，帮助细胞减轻内质网应激的影响，并与肿瘤发生和癌细胞存活有关。5.肿瘤细胞在主要由营养和氧气限制、高代谢需求和氧化应激引起的不利微环境中旺盛成长。已知这些应激会破坏内质网(er)的蛋白质折叠能力，从而引发称为upr的细胞修复反应。upr是细胞存活的一种机制，其中细胞籍此能够适应以应对er应激，但在极端应激下，upr将细胞机制转向凋亡，助长癌细胞产生更大的致瘤潜力、肿瘤转移、肿瘤耐药性、以及癌细胞避免有效免疫反应的能力。肿瘤被认为在营养缺乏或化疗治疗等压力条件下利用upr来生存。激活upr的其他应激刺激包括缺氧、蛋白质糖基化的破坏、腔内er钙的消耗或er氧化还原状态的变化。6.upr存在三个主要的er跨膜传感器：1)肌醇需求酶(irela/ireip，分别由ern1和ern2编码)；2)pkr样er激酶(perk，又称pek，由eif2ak3编码)；和3)激活转录因子6a(由atf6编码)。这三个传感器中的每一个都通过er腔伴侣蛋白grp78或bip(由hspa5编码)的结合进行类似的调节。当er的蛋白质折叠需求超过能力时，bip结合的减少导致这些er传感器蛋白的激活，从而诱导协调的信号通路以增加er的折叠能力并减轻潜在的应激。有效的反应导致细胞适应和存活，而不可挽回的er应激会引发细胞死亡和凋亡。7.perk是i型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶并且是磷酸化真核翻译起始因子2a(eif2-a)并调节翻译起始的激酶家族的成员。其他家族成员包括hri(eif2ak1)、pkr(eif2ak2)和gcn2(eif2ak4)。每个eif2激酶响应不同的细胞应激信号以调节一般翻译和基因特异性翻译控制。8.perk是一种er跨膜蛋白，在er腔内具有应激感应结构域和胞质激酶结构域。在感知错误折叠的蛋白质后，perk经由从应激传感域释放bip/grp78通过自磷酸化和寡聚化激活。活化的perk磷酸化并激活其下游底物即真核起始因子2α(eif2α)，其抑制核糖体翻译起始复合物以减弱蛋白质合成。这有助于通过防止额外错误折叠蛋白质的积累来防止er应激的加重。虽然它抑制一般蛋白质合成，但激活的eif2α会导致参与恢复er稳态的特定mrna(包括激活转录因子4(atf4))的翻译。atf4介导某些upr靶基因的转录，包括那些用于内质网相关蛋白降解(erad)途径蛋白的基因，这些蛋白靶向错误折叠的蛋白质以进行泛素化和蛋白酶体降解。atf4还导致转录因子c/ebp同源蛋白(chop)的表达，该蛋白使细胞对er应激介导的细胞凋亡敏感，为生物体调节去除严重应激细胞提供了途径。9.eif2的磷酸化导致一般翻译的启动减少，这是由于eif2b交换因子活性的降低减少了进入er的蛋白质的量(并因此降低了蛋白质折叠负担)和对atp的翻译需求。10.eif2的磷酸化也以基因特异性方式增加一些mrna的翻译，包括转录因子atf4。atf4转录靶点包括许多参与细胞适应和存活的基因，其中包括一些参与蛋白质折叠、营养吸收、氨基酸代谢、氧化还原稳态和自噬的基因。upr的perk臂的选择性抑制预计将深刻影响肿瘤细胞的生长和存活。因此，抑制perk的化合物被认为可用于治疗癌症。11.附图简述12.图1示出了实施例1的激酶选择性相互作用图；13.图2示出了实施例9的激酶选择性相互作用图；和14.图3示出了gsk2656157的激酶选择性相互作用图。技术实现要素：15.本发明的实施方案提供具有结构(i)的化合物:[0016][0017]其中:[0018]ar1为芳基、杂芳基或环烷基，其任选取代有一个或多个独立的r1取代基；[0019]ar2为芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个独立的r2取代基；[0020]y为c(r3a)(r3b)c0-2烷基、-o-、nr3a、c(o)、cf2、cnor3bb或连接至ar1的直接键；[0021]r3a为h、烷基或环烷基；[0022]r3b为h、烷基、or3c或nr3dr3e；[0023]r3bb为h或烷基；[0024]r4为h、烷基或oh；[0025]x为cr7或n；[0026]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh、c0-6烷基-o-c3-12环烷基或c0-6烷基-o-c3-12杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g1取代基；[0027]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、cn、no2、烷基、c0-6烷基环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g2取代基；[0028]r3c、r3d和r3e各自独立地为h、烷基或环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g3取代基；[0029]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g4取代基；[0030]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0031]r7为h、cn或烷基，其任选取代有一个或多个独立的氘或卤素；[0032]g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-12烷基、c0-12烷基c3-12环烷基、c0-12烷基c3-12杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0033]r8、r9或r10各自独立地选自h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0034]n为0、1或2；[0035]或其药学上可接受的盐。[0036]发明详述[0037]在目前的医学治疗状态下，即使早期发现疾病，发生癌症的患者也常常预后不良。因此，仍然非常需要新的有效疗法来治疗癌症。本发明的化合物是perk的抑制剂，并且被认为可用于治疗癌症。[0038]本发明提供具有结构(i)的化合物:[0039][0040]其中:[0041]ar1为芳基、杂芳基或环烷基，其任选取代有一个或多个独立的r1取代基；[0042]ar2为芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个独立的r2取代基；[0043]y为c(r3a)(r3b)c0-2烷基、-o-、nr3a、c(o)、cf2、cnor3bb或连接至ar1的直接键；[0044]r3a为h、烷基或环烷基；[0045]r3b为h、烷基、or3c或nr3dr3e；[0046]r3bb为h或烷基；[0047]r4为h、烷基或oh；[0048]x为cr7或n；[0049]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh、c0-6烷基-o-c3-12环烷基或c0-6烷基-o-c3-12杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g1取代基；[0050]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、cn、no2、烷基、c0-6烷基环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g2取代基；[0051]r3c、r3d和r3e各自独立地为h、烷基或环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g3取代基；[0052]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g4取代基；[0053]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0054]r7为h、cn或烷基，其任选取代有一个或多个独立的氘或卤素；[0055]g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-12烷基、c0-12烷基c3-12环烷基、c0-12烷基c3-12杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0056]r8、r9或r10各自独立地选自h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0057]n为0、1或2；[0058]或其药学上可接受的盐。[0059]在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。[0060]在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物、抗癌剂和药学上可接受的载体。[0061]本发明提供抑制肿瘤生长的方法，包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐接触，从而抑制肿瘤生长。[0062]本发明进一步提供抑制肿瘤生长的方法，包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐与抗癌剂的组合接触，从而抑制肿瘤的生长和/或转移。[0063]本发明还提供抑制perk的方法，包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐接触。[0064]在方法的一些实施方案中，进一步包括将肿瘤细胞与有效量的抗癌剂接触。[0065]在方法的一些实施方案中，进一步包括向哺乳动物施用有效量的抗癌剂。[0066]本发明还提供具有以下结构(ia)的化合物:[0067][0068]其中:[0069]y为cr3ar3b；[0070]r3a为h或烷基；[0071]r3b为or3c或nr3dr3e；[0072]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g1取代基；[0073]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g2取代基；[0074]r3c、r3d和r3e各自独立地为h或烷基，其任选取代有一个或多个独立的g3取代基；[0075]x为cr7或n；[0076]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g4取代基；[0077]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0078]r7为h、cn或烷基，其任选取代有一个或多个独立的氘或卤素；[0079]g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-12烷基、c0-12烷基c3-12环烷基、c0-12烷基c3-12杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0080]r8、r9或r10各自独立地选自h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0081]n为0、1或2；[0082]或其药学上可接受的盐。[0083]本发明还提供具有以下结构(ib)的化合物:[0084][0085]其中：[0086]x为ch或n；[0087]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g1取代基；[0088]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、环烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c3-12环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g2取代基；[0089]r3a为h或烷基；[0090]r3b为or3c或nr3dr3e；[0091]r3c、r3d和r3e各自独立地为h或烷基，其任选取代有一个或多个独立的g3取代基；[0092]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g4取代基；[0093]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0094]g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-12烷基、c0-12烷基c3-12环烷基、c0-12烷基c3-12杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0095]r8、r9或r10各自独立地选自h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0096]n为0、1或2；[0097]或其药学上可接受的盐。[0098]本发明还提供具有以下结构(ic)的化合物:[0099][0100]其中：[0101]x为ch或n；[0102]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的g1取代基；[0103]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的g2取代基；[0104]r3b为or3c；[0105]r3c为h或烷基，其任选取代有一个或多个独立的g3取代基；[0106]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的g4取代基；[0107]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0108]g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-12烷基、c0-12烷基c3-12环烷基、c0-12烷基c3-12杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0109]r8、r9或r10各自独立地选自h、氘、卤素、cn、no2、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2；[0110]n为0、1或2；[0111]或其药学上可接受的盐。[0112]本发明还提供具有以下结构(id)的化合物:[0113][0114]其中：[0115]x为ch或n；[0116]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘或卤素；[0117]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘或卤素；[0118]r5为h、烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh或cn；[0119]r6为h、烷基、cd3或cf3；[0120]或其药学上可接受的盐。[0121]本发明还提供具有以下结构(ie)的化合物:[0122][0123]其中：[0124]x为ch或n；[0125]r1为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘或卤素；[0126]r2为一个或多个独立的h、氘、卤素、烷基、c0-6烷基-oh或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个独立的h、氘或卤素；[0127]r5为h、甲基、乙基、异丙基、其任选取代有一个或多个独立的h、氘、c1-6烷基、卤素、oh或cn；[0128]或其药学上可接受的盐。[0129]在一些实施方案中，x为ch。[0130]在一些实施方案中，r1在每次出现时为h、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，氘、ocf3，cf3、氟或氯。[0131]在一些实施方案中，r2在每次出现时为h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟、氯、cf3或ocf3。[0132]在一些实施方案中，r5为h、ch3或cd3。[0133]在一些实施方案中，r6为h、甲基、乙基、异丙基、cd3或cf3。[0134]在一些实施方案中，g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2。[0135]在一些实施方案中，g1、g2、g3或g4各自独立地为h、氘、卤素、cn、no2、c1-3烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、or8、nr8r9、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nr8r9、oc(o)r8、oc(o)or8、oc(o)nr8r9、n(r10)c(o)r8、n(r10)c(o)or8、n(r10)c(o)nr8r9、s(o)nr8、s(o)nor8、s(o)nnr8r9、n(r10)s(o)nr8、n(r10)s(o)nor8或n(r10)s(o)nnr8r9，其任选取代有一个或多个独立的h、氘、卤素、oh、cn或no2。[0136]在一些实施方案中，ar1为吡啶基，其任选取代有一个或多个独立的r1取代基。[0137]在一些实施方案中，ar1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、在一些实施方案中，ar1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、其任选取代有一个或多个独立的r1取代基。[0138]在一些实施方案中，ar2为单环-芳基或单环-杂芳基，其任选取代有一个或多个独立的r2取代基。[0139]在一些实施方案中，y为连接至ar1的直接键、-ch2-、-c(h)(oh)-、-c(ch3)(oh)-、-c(h)(-och3)-、-(ch2)2-、-o-、-nh-、-n(ch3)-、-c(h)(nh2)-或-cf2-。[0140]本发明还提供具有以下结构(if)的化合物:[0141][0142]其中:[0143]ar1为芳基、杂芳基或环烷基，其任选取代有一个或多个独立的r1取代基；[0144]ar2为芳基或杂芳基，其任选取代有一个或多个独立的r2取代基；[0145]y为c(r3a)(r3b)c0-2烷基、-o-、nr3a，cf2或连接至ar1的直接键；[0146]r3a为h或烷基；[0147]r3b为h、or3c或nr3dr3e；[0148]r1为一个或多个独立的卤素、烷基或c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个卤素取代基；[0149]r2为一个或多个独立的卤素、烷基、c0-6烷基-o-c1-12烷基，其任选取代有一个或多个卤素取代基；[0150]r3c、r3d和r3e各自独立地为h或烷基；[0151]r5为烷基；且[0152]r6为h、烷基或cf3；[0153]或其药学上可接受的盐。[0154]在一些实施方案中，ar1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、在一些实施方案中，ar1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、其任选取代有一个或多个独立的r1取代基。[0155]在一些实施方案中，r1在每次出现时为氯、氟、乙基、异丙基、甲基、甲氧基或cf3。[0156]在一些实施方案中，y为连接至ar1的直接键、-ch2-、-c(h)(oh)-、-c(ch3)(oh)-、-c(h)(-och3)-、-(ch2)2-、-o-、-nh-、-n(ch3)-、-c(h)(nh2)-或-cf2-。[0157]在一些实施方案中，r4为h。[0158]在一些实施方案中，ar2为苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个独立的r2取代基。[0159]在一些实施方案中，r2在每次出现时为氯、氟、乙基、甲基、甲氧基、cf3或-o-cf3。[0160]在一些实施方案中，r5为甲基。[0161]在一些实施方案中，r6为h、乙基、甲基、异丙基或cf3。[0162]在一些实施方案中，所述化合物选自:[0163]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；[0164](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；[0165](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；[0166]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；[0167](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；[0168](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；[0169]2-氨基-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺；[0170](r)-2-氨基-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺；[0171](s)-2-氨基-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺；[0172]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0173](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0174](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0175]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0176](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0177](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0178]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0179](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0180](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0181]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0182](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0183](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0184]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0185](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0186](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0187]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0188](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0189](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0190]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0191](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0192](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0193]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0194](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0195](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0196]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0197](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0198](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0199]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0200](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0201](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0202]n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0203](r)-n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0204](s)-n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0205]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0206](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0207](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0208]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0209](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0210](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0211]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0212](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0213](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0214]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0215](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0216](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-乙基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0217]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0218](r)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0219](s)-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0220]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0221](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0222](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0223]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0224](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0225](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0226]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0227](r)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0228](s)-n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0229]n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0230](r)-n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0231](s)-n-(4-(4-氨基-2-异丙基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺；[0232]n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；[0233]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；[0234]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺；[0235]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；[0236]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；[0237]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；[0238]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；[0239]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(邻-甲苯基)乙酰胺；[0240]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(间-甲苯基)乙酰胺；[0241]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(对-甲苯基)乙酰胺；[0242]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2-乙基苯基)乙酰胺；[0243]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-乙基苯基)乙酰胺；[0244]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(4-乙基苯基)乙酰胺；[0245]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-异丙基苯基)乙酰胺；[0246]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；[0247]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；[0248]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；[0249]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(萘-2-基)乙酰胺；[0250]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；[0251]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；[0252]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(异喹啉-4-基)乙酰胺；[0253]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；[0254]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；[0255]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；[0256]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；[0257]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；[0258]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；[0259]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(2,3-二甲基苯基)乙酰胺；[0260]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-环丙基乙酰胺；[0261]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-环丁基乙酰胺；[0262]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-环戊基乙酰胺；[0263]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-环己基乙酰胺；[0264]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)苯甲酰胺；[0265]n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺；[0266](4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基甲酸苯基酯；[0267]1-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-苯基脲；[0268]3-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1-苯基脲；[0269]或其药学上可接受的盐。[0270]本发明的实施方案进一步提供药物组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐，包括一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0271]本发明的实施方案进一步提供治疗患者癌症的方法，包括向需要的患者给药有效量的上述化合物的任一种，或其药学上可接受的盐。[0272]本发明的实施方案进一步提供治疗患者癌症的方法，包括向需要的患者给药有效量的上述化合物的任一种或其药学上可接受的盐与抗癌剂的组合。[0273]本发明的实施方案进一步提供化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。[0274]本发明的实施方案进一步提供根据用于治疗癌症的化合物的任一种的化合物或其药学上可接受的盐。[0275]在一些实施方案中，所述癌症具体为胰腺癌、黑素瘤或乳腺癌，包括brca阳性乳腺癌。[0276]本发明的实施方案进一步提供在需要该治疗的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用根据上述化合物的任一种的perk激酶调节化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为癌症。[0277]本发明提供在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，包括向患者给药有效量的式i、ia、ib、ic、id或ie的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明还提供在需要该治疗的患者中抑制perk活性从而导致抗肿瘤活性的方法，包括向所述患者给药有效量的式i、ia、ib、ic、id或ie的化合物，或其药学上可接受的盐。[0278]在上述方法或用途的任一种的一些实施方案中，所述受试者为人。在上述方法或用途的任一种的一些实施方案中，所述化合物和/或抗癌剂口服施用至受试者。在上述方法或用途的任一种的一些实施方案中，所述化合物和/或抗癌剂施用至受试者。[0279]如本文所述，术语“癌症”是指哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌(carcinomas)和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括多发性骨髓瘤、血液癌、淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、子宫颈癌、结肠癌、食管癌、胃癌、头颈部癌症、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如er阳性、er阴性、化疗抗性、赫赛汀抗性、her2阳性、多柔比星抗性、他莫昔芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤或黑素瘤。其他实例包括，甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、恶化前皮肤损伤、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高血钙、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌症、内分泌或外分泌胰腺赘生物、甲状腺髓样癌(medullarythyroidcancer)、甲状腺管道样癌(medullarythyroidcarcinoma)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、佩吉特乳头病、叶状瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。[0280]如本文所用，与癌症相关的“症状”包括与癌症相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉到或观察到的那些。[0281]如本文所用，“治疗”，例如“癌症”包括诱导对疾病或与癌症相关的症状或病症的预防、抑制、消退或停滞。[0282]2018年10月25日公布的国际申请公开号wo/2018/194885的内容通过引用并入本文。[0283]如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，则这种异构体的所有形式，包括外消旋体、对映异构体和非对映异构体，都意在涵盖在本文中。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物，富含对映异构体的混合物，或者可以使用熟知的技术分离外消旋混合物，并且可以单独使用单独的对映异构体。本发明中描述的化合物是消旋形式或作为单个对映体。通过采用已知技术(比如pureandappliedchemistry69,1469–1474,(1997)iupac中所记载的)可分离对映体。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(z)和反式(e)异构体都落入本发明的范围内。[0284]本发明的化合物可具有自发的互变异构形式，在其中化合物可以互变异构形式(比如酮-烯醇互变异构体)存在的情况下，每个互变异构形式被设想被包含在本发明的范围内，不论处于平衡状态或主要以一种形式存在。[0285]在本文描述的化合物结构中，对于具有小于4个到非氢原子的键的碳原子，氢原子没有被显示。然而，应当理解，足够的氢原子存在于所述碳原子上以满足八隅规则。[0286]本发明还提供了本文公开的化合物的同位素变体，包括其中同位素原子是2h，3h，13c，14c，15n，和/或18o。因此，在本文提供的化合物中，氢可富集在氘同位素中。应当理解，本发明包含了所有此类同位素形式。[0287]在一个替代实施方案中，本文所述的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如，氢可以是2h(d或氘)或3h(t或氚)；碳可以是例如13c或14c；氧可以是，例如，18o；氮可以是例如15n等。在其他实施方案中，特定同位素(例如，3h、13c、14c、18o或15n)可以代表占化合物特定位点的一种元素的总同位素丰度的至少1％，至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少99％，或至少99.9％。[0288]应当理解，上述方法的实施方案中描述的结构可以与上述化合物的结构相同。[0289]应当理解，当数值范围被引述在本文中时，本发明视为每个整数在上限和下限之间且包括上限和下限，除非另有说明。[0290]除了另有规定的情况，如果本发明的化合物的结构包括不对称碳原子，应当理解化合物作为外消旋物、外消旋混合物和分离的单个对映体出现。这些化合物的所有的此类同分异构形式被明确地包括在本发明中。除了另有规定的情况，每个手性碳原子可以是r或s构型。因此，应当理解，起因于此类不对称的同分异构体(例如所有的对映体和非对映体)被包括在本发明的范围内，除非另有指出。此类同分异构体通过经典的分离技术且通过立体化学控制合成(比如"enantiomers,racematesandresolutions"byj.jacques,a.colletands.wilen,pub.johnwiley&sons,ny,1981中所描述的)以大体上纯的形式获得。例如，通过手性柱上的制备色谱进行拆分。[0291]本发明还包括出现在本文公开的化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子数但不同的质量数的原子。借助于一般的实例且没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括c-13和c-14。[0292]注意到，在整个申请的结构中任何标注为碳原子的地方，当没有进一步注释时，被用于代表碳的所有同位素，比如12c，13c，或14c。再者，包含13c或14c的任何化合物具体地可具有本文公开的任意化合物的结构。[0293]还注意到，在整个申请的结构中任何标注为氢的地方，当没有进一步注释时，被用于代表氢的所有同位素，比如1h，2h，或3h。再者，包含2h或3h的任何化合物具体地可具有本文公开的任意化合物的结构。[0294]通过使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂，同位素标记的化合物通常可由本领域技术人员公知的常规技术制备。[0295]在本发明的方法中使用的化合物中，取代基可以是取代或未经取代的，除非具体地另有限定。[0296]在本发明的方法中使用的化合物中，通过用可选择的非氢基团取代一个或多个氢原子可使烷基、杂烷基、单环、二环、芳基、杂芳基和杂环基基团进一步地被取代。这些包括但不局限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基和氨基羰基和氨基硫代羰基(aminothiocarbonyl)。[0297]应理解，在本发明的方法中使用的化合物上的取代基和取代模式可由本领域技术人员选择以提供化合物，该化合物是化学稳定的并且可从容易获得的原材料通过本领域公知的技术容易合成。如果取代基本身是由一个以上基团取代，应理解，这些多个基团可在相同的碳原子或不同的碳原子上，只要产生了稳定结构。[0298]在选择本发明的方法中使用的化合物中，本领域技术人员认识到按照化学结构连接性的公知原理选择不同的取代基(即r1、r2等)。[0299]如本文所用，“c0-4烷基”例如用于表示具有0-4个碳的烷基——即，直链或支链构型的0、1、2、3或4个碳。当烷基是末端基团时，没有碳的烷基是氢。当烷基是桥接(连接)基团时，不含碳的烷基是直接键。[0300]如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。因此，“c1-cn烷基”中的c1-cn被定义为包括具有1、2……、n-1或n个以直链或支链排列的碳的基团，具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。一个实施方案可以是c1-c12烷基、c2-c12烷基、c3-c12烷基、c4-c12烷基等。[0301]“烷氧基”或“烷氧基”表示如上所述的通过氧桥连接的烷基。因此，烷氧基由c0-n烷基-o-c0-m烷基表示，其中氧是直链或支链排列的0、1、2……、n-1、m-1、n或m个碳之间的桥。当n为零时，“‑o-c0-m烷基”直接连接到前面的部分。当m为零时，烷氧基为“c0-n烷基-oh”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。[0302]术语“烯基”是指直链或支链的非芳族烃基，其包含至少1个碳-碳双键，并且可以存在最大可能数量的非芳族碳-碳双键。因此，c2-cn烯基被定义为包括具有1、2...、n-1或n个碳的基团。例如，“c2-c6烯基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少1个碳-碳双键并且在c6烯基的情况下最多例如3个碳-碳双键的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文关于烷基所述，烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果被指明为取代的烯基时则可以被取代。一个实施方案可以是c2-c12烯基、c3-c12烯基、c4-c12烯基等。[0303]术语“炔基”是指直链或支链的烃基，包含至少1个碳-碳叁键，并且可以存在最大可能数量的非芳族碳-碳叁键。因此，c2-cn炔基被定义为包括具有1、2...、n-1或n个碳的基团。例如，“c2-c6炔基”是指具有2或3个碳原子和1个碳-碳叁键，或具有4或5个碳原子和至多2个碳-碳叁键，或具有6个碳原子和最多3个碳-碳叁键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文关于烷基所述，炔基的直链或支链部分可以包含叁键并且如果被指明为取代的炔基，则可以被取代。一个实施方案可以是c2-cn炔基。一个实施方案可以是c2-c12炔基、c3-c12炔基、c4-c12炔基等。[0304]“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指二价烷烃基、烯烃基和炔烃基。应当理解，亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是直链的或支链的。亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是未经取代的或经取代的。[0305]如本文所使用的，“杂烷基”包括在链或支链中具有规定数目的碳原子和至少1个杂原子的支链的和直链的饱和脂肪族烃基团。[0306]如本文所使用的，本文使用的“杂环”或“杂环基”意指包含1到4个选自o、n和s的杂原子的5元到10元非芳香族环并且包括二环基团。因此，杂环基包括但不局限于以下：咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢哌啶基、四氢噻吩基等。如果杂环包含氮，应理解，其相应的n氧化物也被该定义包含。[0307]如本文所述的，“环烷基”意指3到8个总的碳原子或在该范围内的任意数目的烷烃的环状环(cyclicrings)(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。[0308]如本文所述的，“单环”包括至多12个原子的任意稳定的多原子碳环，以及可以是未经取代的或经取代的。此类非芳香族单环元素的实例包括但不局限于：环丁基、环戊基、环己基和环庚基。此类芳香族单环元素的实例包括但不局限于：苯基。[0309]如本文所述的，“二环”包括至多12个原子的任意稳定的多原子碳环，该碳环与至多12个原子的多原子碳环稠合，其中每个环独立地是未经取代的或经取代的。此类非芳香族二环元素的实例包括但不局限于：十氢萘。此类芳香族二环元素的实例包括但不局限于：萘。[0310]如本文所使用的，“芳基”意指在每个环中至多12个碳原子的任意稳定的单环、二环或多环碳环，其中至少一个环是芳香族的以及可以是未经取代的或经取代的。此类芳基元素的实例是苯基、对甲苯基(p-toluenyl)(4-甲基苯基)，萘基，四氢-萘基，茚满基，联苯基，菲基，蒽基或苊基。在芳基取代基是二环并且一个环是非芳香族的情况下，应理解，连接是通过芳环。[0311]如本文所使用的，术语“多环的”是指不饱和的或部分不饱和的多个稠合的环结构，其可以是取代的或未经取代的。[0312]术语“芳基烷基”是指是指如上文所描述的烷基，其中其中包含的一个或多个连接于氢的键被上文描述的连接于芳基的键替代。应理解，“芳基烷基”通过来自烷基的键被连接到核心分子，并且芳基充作烷基上的取代基。芳基烷基部分的实例包括但不局限于，苄基(苯基甲基)，对三氟甲基苄基(4-三氟甲基苯基甲基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基等。[0313]如本文所使用的，术语“杂芳基”代表了在每个环中至多12个原子的稳定的单环的、二环的或多环的环，其中至少一个环是芳香族的并且包括1到4个选自o、n和s的杂原子。二环芳香族杂芳基基团包括苯环、吡啶环、嘧啶环或哒嗪环，这些环(a)稠合至具有1个氮原子的6元芳香族的(不饱和的)杂环；(b)稠合至具有2个氮原子的5元或6元芳香族(不饱和的)杂环；(c)稠合至具有1个氮原子和1个氧原子或1个硫原子的5元芳香族(不饱和的)杂环；或(d)稠合至具有1个选自o、n或s的杂原子的5元芳香族(不饱和的)杂环。在该定义范围内的杂芳基基团包括但不局限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、吲哚啉基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂环庚三烯基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。在杂芳基取代基是二环以及1个环是非芳香族的或没有包含杂原子的情况下，应理解，连接分别是通过芳环或通过包含杂原子的环。如果杂芳基包含氮原子，应理解相应的其n-氧化物也被该定义所包含。[0314]术语“烷基杂芳基”是指上文描述的烷基，其中包含其中的一个或多个连接至氢的键被如上文描述的连接至杂芳基的键替代。应理解，“烷基杂芳基”基团通过来自烷基的键被连接到核心分子以及杂芳基充当烷基上的取代基。烷基杂芳基部分的实例包括但不限于-ch2-(c5h4n)、-ch2-ch2-(c5h4n)等。[0315]术语“杂环”或“杂环基”是指单环的或多环的环系，其可以是饱和的或包括1个或多个不饱和度并且包含一个或多个杂原子。优选的杂原子包括n、o和/或s，包括n氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，环是3元到10元的以及是饱和的或具有一个或多个不饱和度。杂环基可以是未经取代的或经取代的，其中允许多重取代程度。此类环可任意地被稠合至一个或多个另外的“杂环基”环、杂芳基环、芳基环或环烷基环。杂环的实例包括但不局限于，四氢呋喃、吡喃、1、4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩、1,3-氧硫杂环戊烷，等。[0316]烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可以是取代或未经取代的，除非另有限定。在本发明的化合物中，烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基基团可以进一步通过用其他非氢基团替代一个或多个氢原子而被代替。这些包括但不局限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。[0317]如本文所述，术语“卤素”或“卤代”是指f、cl、br和i。[0318]如本文所用，术语“羰基”是指与氧双键键合的碳原子。羰基表示为rxc(o)ry，其中rx和ry与羰基碳原子键合。[0319]术语“取代”、“取代的”和“取代基”是指上文描述的官能团，其中包含在其中的一个或多个连接至氢原子的键被连接至非氢或非碳的原子的键代替，只要正常化合价被维持以及该取代导致了稳定的化合物。取代的基团还包括这样的基团，其中一个或多个连接至碳原子或氢原子的键被一个或多个连接至杂原子的键(包括双键或叁键)替代。取代基基团的实例包括如上文描述的官能团和卤素(即f、cl、br和i)；烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基基团、如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳基氧基基团、如苯氧基；芳基烷基氧基、如苄基氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苄基氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳基氧基基团；磺酰基基团如三氟甲磺酰基、甲磺酰基、和对甲苯磺酰基；硝基、亚硝酰基；巯基；硫基基团、如甲基硫基、乙基硫基和丙基硫基；氰基；氨基基团、如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、和二乙基氨基；和羧基。在多个取代基部分被公开或请求保护的情况下，经取代的化合物可以独立地由公开的或请求保护的取代基部分中的一个或多个单一取代或多取代。独立地取代，意味着(两个或以上)取代基可以是相同的或不同的。[0320]应理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员选择以提供化合物，该化合物是化学稳定的并且容易地由本领域已知的技术和下文阐述的那些方法从容易获得的原材料合成。如果取代基本身是由一个以上的基团取代，应理解，这些多个基团可在相同的碳原子或不同的碳原子上，只要产生稳定的结构。[0321]在选择本发明的化合物中，本领域技术人员认识到，按照化学结构连接性的公知原理选择不同的取代基(即r1，r2等)。[0322]连接到本文公开的化合物的芳香族环的不同的r基团可通过标准的方法(例如在advancedorganicchemistry:partb:reactionandsynthesis,franciscareyandrichardsundberg,(springer)5thed.edition.(2007)中所阐述的方法，其内容通过援引被并入)被添加到所述环。[0323]在本发明的方法中使用的化合物可由有机合成中公知的以及对本领域技术人员熟知的技术制备。然而，这些也许不是合成或获得理想化合物的唯一方法。[0324]本发明的方法中使用的化合物可由在vogel’stextbookofpracticalorganicchemistry，a.i.vogel，a.r.tatchell，b.s.furnis，a.j.hannaford，p.w.g.smith，(prenticehall)5thedition(1996)，march′sadvancedorganicchemistry：reactions,mechanisms,，andstructure，michaelb.smith，jerrymarch，(wiley-interscience)5thedition(2007)和其中引用的参考文献中所记载的技术制备的，其内容通过援引被并入。然而，这些也许不是合成或获得理想化合物的唯一手段。[0325]本发明的另一方面包括本发明的方法中使用的作为药物组合物的化合物。[0326]在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。[0327]如本文所使用的，术语“药物活性剂”意指适合向受试者施用且在治疗、治愈、减轻、诊断或预防疾病中提供生物活性或其它的直接效果或影响受试者的结构或任何功能的任何物质或化合物。药物活性剂包括但不限于在physicians’deskreference(pdrnetwork，llc；64th版；11月15日，2009)and“approveddrugproductswiththerapeuticequivalenceevaluations”(u.s.departmentofhealthandhumanservices，30thedition，2010)中描述的物质和化合物，其内容通过援引被并入。连接有羧酸基团的药物活性剂可以根据本发明使用标准酯化反应和化学合成领域普通技术人员容易获得和已知的方法进行修饰。在药物活性剂不具有羧酸基团的情况下，普通技术人员将能够设计并将羧酸基团结合到药物活性剂中，其中随后可以进行酯化，只要所述修饰不干扰药物活性剂的生物活性或效果。[0328]本发明的方法中使用的化合物可以是盐的形式。如本文所用，“盐”是本发明化合物的盐，其通过制备所述化合物的酸式或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺类)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基(如酚类)的碱金属盐或有机盐。所述盐可以用有机酸或无机酸制成。这种酸式盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐是碱土金属盐、钠盐、钾盐或锂盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将纯化的本发明化合物以其游离碱或游离酸的形式分别与合适的有机或无机酸或碱反应，并分离如此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见，例如，berge等人(1977)"pharmaceuticalsalts",j.pharm.sci.66:1-19)。[0329]本发明的化合物还与碱性氨基酸(比如赖氨酸、精氨酸等)以及碱性糖(比如n-甲基葡糖胺，2-氨基-2-脱氧葡萄糖等和任何其它生理上的无毒性的碱性物质)形成盐。[0330]如本文所用，可以使用本领域技术人员熟知的各种方法或递送系统中的任一种来“施用”药剂。施用可以例如口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、至脑室中、脑室内、瘤内、至脑实质中或脑实质内。[0331]本发明的方法中使用的化合物可以以各种形式施用，包括本文详述的那些形式。用所述化合物进行的治疗可以是联合治疗或辅助治疗的组成部分，即结合一种或多种本发明化合物治疗需要所述药物的受试者，或给予其另外的用于所述疾病的药物。所述组合疗法可以是顺序疗法，其中先用一种药物然后用另一种药物治疗患者，或同时给予所述的两种药物。根据所采用的剂型，它们可以通过相同的或两种或更多种不同的施用途径独立地施用。[0332]如本文所用，“药学上可接受的载体”是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介物，用于将本发明的化合物递送至动物或人。所述媒介物可以是液体或固体，并且根据所考虑的计划好的施用方式来选择。脂质体和缓释载体一样也是药学上可接受的载体。[0333]在治疗中所施用的化合物的剂量将根据多种因素而变化，例如特定化学治疗剂的药效学特性及其施用方式和途径；接受者的年龄、性别、代谢速率、吸收效率、健康状况和体重；症状的性质和程度；所施用的同期治疗的种类；治疗的频率；以及所需的治疗效果。[0334]用于本发明方法的化合物的剂量单位可包含单一化合物或其与其他抗肿瘤剂的混合物。所述化合物可以以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂的口服剂型施用。化合物还可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，或直接地引入到疾病或损伤部位中或局部施加至其部位上，例如通过注射、局部应用或其他方法，全部使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。[0335]本发明方法中使用的化合物可以与合适的药物稀释剂、增量剂、赋形剂混合给药，或在载体如新型可编程缓释多隔室纳米球(本文统称为药学上可接受的载体)中给药，所述药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式而被适当选择并与常规药物实践相一致。所述单位为适于口服、鼻、直肠、局部、静脉内或直接注射或肠胃外施用的形式。所述化合物可以单独施用或与药学上可接受的载体混合施用。该载体可以是固体或液体，并且载体的类型通常基于所使用的施用类型来选择。活性剂可以以片剂或胶囊、脂质体的形式，以附聚的粉末或液体形式共同施用。胶囊或片剂易于配制并制成易于吞咽或咀嚼；其他固体形式包括颗粒和散装粉末。片剂可包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。合适的液体剂型的例子包括在水中的溶液或悬浮液、药学上可接受的脂肪和油、醇或其它有机溶剂(包括酯)、乳液、糖浆或酏剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可以包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔融剂。口服剂型任选地包含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其他材料，以使其与所选的注射或递送系统类型兼容。[0336]在以下参考文献中描述了用于制备可用于本发明的剂型的技术和组分：7modernpharmaceutics,chapters9and10(banker&rhodes,editors,1979)；pharmaceuticaldosageforms:tablets(lieberman等人,1981)；ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms2ndedition(1976)；remington′spharmaceuticalsciences,17thed.(mackpublishingcompany,easton,pa.,1985)；advancesinpharmaceuticalsciences(davidganderton,trevorjones,eds.,1992)；advancesinpharmaceuticalsciencesvol.7.(davidganderton,trevorjones,jamesmcginity,eds.,1995)；aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms(drugsandthepharmaceuticalsciences,series36(jamesmcginity,ed.,1989)；pharmaceuticalparticulatecarriers:therapeuticapplications:drugsandthepharmaceuticalsciences,vol61(alainrolland,ed.,1993)；drugdeliverytothegastrointestinaltract(ellishorwoodbooksinthebiologicalsciences.seriesinpharmaceuticaltechnology；j.g.hardy,s.s.davis,cliveg.wilson,eds.)；modempharmaceuticsdrugsandthepharmaceuticalsciences,vol40(gilberts.banker,christophert.rhodes,eds.)。所有上述出版物均通过引用的方式并入本文。[0337]例如，对于片剂或胶囊剂量单位形式的口服施用，活性药物组分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体结合。[0338]本发明方法中使用的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。[0339]本发明方法中使用的化合物也可以与可溶性聚合物偶联，作为可靶向药物载体或作为前药。此外，这些化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶联。[0340]明胶胶囊可包含活性成分化合物和粉末载体/稀释剂。类似的稀释剂可以用来制作压缩片。片剂和胶囊都可以制成速释产品或缓释产品，以便在数小时内连续释放药物。压缩片可以包覆糖衣或薄膜衣，以掩盖任何令人不快的味道，并保护片剂免受大气影响，或者包覆肠溶衣，以在胃肠道中选择性崩解。[0341]对于液体剂型的口服施用，口服药物组分可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体结合。合适的液体剂型的例子包括在水中的溶液或悬浮液、药学上可接受的脂肪和油、醇或其它有机溶剂(包括酯)、乳液、糖浆或酏剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可以包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔融剂。[0342]口服用液体剂型可以含有色素和调味剂，以增加患者的接受度。用于肠胃外施用的溶液优选地含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果需要的话，缓冲物质。此外，肠胃外溶液可包含防腐剂。合适的药物载体描述于该领域的标准参考书中：remington′spharmaceuticalsciences，mackpublishingcompany。[0343]本发明方法中使用的化合物也可以通过使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式施用，或者通过透皮途径，使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的透皮皮肤贴片。为了以透皮递送系统的形式施用，给药施用在整个给药方案中通常是连续的，而不是间歇的。[0344]肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其他材料如solutol和/或乙醇，以使其与所选的注射或递送系统类型兼容。[0345]本发明的化合物和组合物可以作为片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的口服剂型给药。化合物也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，或直接引入，例如，通过局部给药、注射或其他方法，给药至患处，例如伤口，包括皮肤溃疡，所有这些均使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。[0346]可用于配制本发明的口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于1975年9月2日授权的robert的美国专利3,903,297。用于制备可用于本发明的剂型的技术和组分在以下参考文献中进行了描述：7modernpharmaceutics,chapters9and10(banker&rhodes,editors,1979)；pharmaceuticaldosageforms:tablets(lieberman等人,1981)；ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms2ndedition(1976)；remington′spharmaceuticalsciences,17thed.(mackpublishingcompany,easton,pa.,1985)；advancesinpharmaceuticalsciences(davidganderton,trevorjones,eds.,1992)；advancesinpharmaceuticalsciencesvol7.(davidganderton,trevorjones,jamesmcginity,eds.,1995)；aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms(drugsandthepharmaceuticalsciences,series36(jamesmcginity,ed.,1989)；pharmaceuticalparticulatecarriers:therapeuticapplications:drugsandthepharmaceuticalsciences,vol61(alainrolland,ed.,1993)；drugdeliverytothegastrointestinaltract(ellishorwoodbooksinthebiologicalsciences.seriesinpharmaceuticaltechnology；j.g.hardy,s.s.davis,cliveg.wilson,eds.)；modempharmaceuticsdrugsandthepharmaceuticalsciences,vol40(gilberts.banker,christophert.rhodes,eds.)。所有上述出版物均通过引用并入本文。[0347]活性成分可以固体剂型口服给药，例如胶囊、片剂、散剂和口香糖；或以液体剂型给药，例如酏剂、糖浆剂和混悬剂，包括但不限于漱口水和牙膏。其也可以以无菌液体剂型肠胃外给药。[0348]固体剂型，例如胶囊和片剂，可以包肠溶衣以防止活性成分化合物在它们到达小肠之前释放。[0349]本发明的化合物和组合物可以涂覆在支架上，用于暂时或永久植入受试者的心血管系统中。[0350]那些通用合成方法的变化对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的并且被认为在本发明的范围内。[0351]本文公开的每个实施方案被认为适用于每个其他公开的实施方案。因此，本文描述的各种元素的所有组合都在本发明的范围内。[0352]通过参考随后的实验细节，将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详细描述的具体实验仅是对如在随后的权利要求中更全面描述的本发明的例释。[0353]实验细节[0354]以下材料和方法用于测试本发明的化合物。[0355]perk体外活性测试(分离的):[0356]获得perk酶活性的体外抑制(分离的)重组人eif2ak2(pkr)催化结构域(氨基酸252-551)、eif2ak3(perk)催化结构域(氨基酸536-1116)、gfp-eif2a底物和铽-标记的磷酸-eif2a抗体(invitrogen,carlsbad,ca)。[0357]从大肠杆菌中表达和纯化his-sumo-gcn2催化结构域(氨基酸584-1019)。在由50mmhepes(ph7.5)、10mmmgcb、1.0mmegta和0.01％brij-35和100-200nmgfp-eif2a底物组成的反应缓冲液中不存在或存在抑制剂的情况下进行tr-fret激酶测试。pkr测试含有14ng/ml酶和2.5μmatp(km，-2.5μm)，perk测试含有62.5ng/ml酶和1.5μmatp(km.app-1.5um)，gcn2测试含有3nm酶和90μmatp(km，-200um)。加入测试化合物，加入酶引发反应，室温孵育45分钟。加入edta至终浓度为10mm，停止反应，加入铽标记的磷酸-eif2a抗体，终浓度为2nm，孵育90分钟。在multilabel读取器(perkinelmer，waltham，ma)中监测产生的荧光。使用所示的4参数非线性逻辑方程确定tr-fret比率和所得ic50值：y＝(a+((b-a)/(l+((c/x)ad))))，其中，y＝％特异性抑制，a＝曲线底部，b＝曲线顶部，c＝绝对ic50(导致50％抑制的浓度)，以及d＝坡度。[0358]实施例1至171的化合物基本上如上所述进行测试，并显示出表1中所示的ic50值。这些数据表明实施例1至171的化合物在体外抑制分离的perk酶活性。[0359]perk细胞测试[0360]使用含有gfp-eif2α表达载体的慢病毒颗粒在hek293细胞中产生稳定的细胞系。使用嘌呤霉素选择细胞，并使用针对gfp的荧光激活细胞分选进行富集。将hek293-egfp-eif2α细胞以5000个细胞/孔接种在384孔测定板中，并在37℃、5％co2下孵育过夜。通过echo声学分配将抑制剂化合物添加到孔中，并在37℃、5％co2下孵育30分钟，然后通过添加衣霉素至1mm保持2小时来诱导er应激。裂解细胞并在envision读板器(perkinelmer)中测量tr-fret。将fret比率数据归一化为来自用dmso载体对照处理的裂解物的信号，并绘制为相对于10点的抑制百分比；3倍系列稀释抑制剂。使用xlfit中的4参数逻辑拟合计算ic50值。[0361]实施例1至171的化合物基本上如上所述进行测试，并显示出表1中所示的细胞ic50值。这些数据证明实施例1至171的化合物在体外抑制eif2a。[0362]示例性式(i)的化合物的结果示于表1。说明：a为0.001至0.025μm；b为0.026至0.050μm；c为0.051至0.100μm；d为0.101至0.250μm；e为0.251至0.500μm；f为0.501至1.00μm；g为1.001μm至2.00μm；h为2.001μm至3.00μm；i为3.001至4.00μm；j为4.001至5.00μm；k为》5.00μm；且n/a为“不可得”。[0363]表1：式i化合物的生物化学和细胞ic50数据:[0364][0365][0366][0367][0368][0369][0370][0371]hplc条件:[0372]方法a[0373]柱:polarisc18-a2.6μmc18(100×3.0mm)[0374]流动相a:水，包含0.05％v/v三氟乙酸[0375]流动相b:乙腈，包含0.05％v/v三氟乙酸[0376]检测:230nm[0377]方法a梯度[0378][0379]方法b[0380]柱:eclipseplusc183.5μmc18(100×4.6mm)[0381]流动相a:水，包含0.05％v/v三氟乙酸[0382]流动相b:乙腈，包含0.05％v/v三氟乙酸[0383]检测:254nm[0384]方法b梯度[0385][0386]方法c[0387]柱:eclipseplusc183.5μmc18(100×4.6mm)[0388]流动相a:水，包含0.05％v/v三氟乙酸[0389]流动相b:乙腈，包含0.05％v/v三氟乙酸[0390]检测:270nm[0391]方法c梯度[0392][0393][0394]分析sfc条件:[0395]方法a[0396]柱:chiralcelox-h[0397]流动相:30％甲醇在co2中[0398]温度:40℃[0399]运行时间:10.0min[0400]检测:210nm[0401]方法b[0402]柱:chiralpakic[0403]流动相:30％甲醇在co2中[0404]温度:40℃[0405]运行时间:8.0min[0406]检测:215nm[0407]方法c[0408]柱:chiralcelod-h[0409]流动相:25％甲醇在co2中[0410]温度:40℃[0411]运行时间:10.0min[0412]检测:215nm[0413]方法d[0414]柱:chiralpakia[0415]流动相:40％甲醇在co2中[0416]温度:40℃[0417]运行时间:8.0min[0418]检测:210nm[0419]缩写:[0420]nmr：核磁共振；[0421]mhz：兆赫兹；[0422]dmso-d6：二甲基亚砜-d6；[0423]cdcl3：氘代氯仿；[0424]δ：化学位移；[0425]ms：质谱分析；[0426]hplc：高效液相色谱法；[0427]sfc：超临界流体色谱法[0428]m/z：质荷比；[0429][m+h]：质谱中的分子离子峰；[0430]esi：电喷雾电离；[0431]esi+：电喷雾电离正模式；[0432]esi-：电喷雾电离负模式；[0433]rt或rt：室温:[0434]min：分钟；[0435]h：小时[0436]mg：毫克；[0437]g：克；[0438]kg：千克；[0439]ml：毫升；[0440]l：升；[0441]mmol：毫摩尔；[0442]μm：微摩尔；[0443]mtbe：甲基叔丁基醚；[0444]thf：四氢呋喃；[0445]hatu：(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；[0446]dipea或diea：n,n-二异丙基乙基胺；[0447]hobt：羟基苯并三唑；[0448]pd(dppf)cl2：[1,1’‑二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)；[0449]edc：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。[0450]方案a:[0451][0452]式a-2的化合物，其中ar2＝苯基且r2＝3-甲基，可按照以下针对化合物a-2.1所述合成:[0453][0454]合成3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(a-2.1):[0455][0456]在氩气氛向三环己基膦(7.18g，25.7mmol)在1,4-二噁烷(1.2l)中的搅拌溶液中添加二(频哪醇合)二硼(89.62g，352.9mmol)和乙酸钾(62.98g，641.7mmol)，然后添加4-溴-3-甲基苯胺(a-1.1，60.00g，320.8mmol)。反应混合物用氩气吹洗10min。添加乙酸钯(ii)(5.77g，25.7mmol)，且混合物用氩气吹洗10min。反应混合物在95℃在搅拌下加热16h。然后，反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床，且用甲基叔丁基醚(4×250ml)洗涤。滤液用水(2×500ml)和盐水(2×250ml)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)以得到3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(a-2.1，44.80g，产率：60％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)234[c13h20bno2+h]+.[0457]式a-2的化合物(表a)可根据针对化合物a-2.1所述的步骤合成:[0458]表a：化合物a-2:[0459][0460][0461]方案b:[0462][0463]式b-2的化合物，其中ar1＝3,5-二氟苯基且r3a＝h，可按照以下针对化合物b-2.1所述合成:[0464][0465]合成(r)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酸(b-2.1):[0466][0467]向在硅藻土上支持的amano脂肪酶(ps)(5.0g；购自sigma-aldrich)在甲基叔丁基醚(mtbe，50ml)中的搅拌溶液中添加2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酸(b-1.1，2.50g，13.3mmol)和乙酸乙烯酯(5.37g，62.5mmol)。将反应混合物搅拌96h。然后，将支持的酶过滤掉且用甲基叔丁基醚(12ml)洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物在二氯甲烷(2.5ml)中搅拌10min。所得白色固体通过过滤分离，用二氯甲烷(2ml)洗涤，且真空干燥以得到纯的(r)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酸(b-2.1，850mg，产率：34％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.18–7.10(m，3h)，5.10(s，1h)；esi(m/z)187[c8h6f2o3-h]-；sfc(chiral)纯度》99％。[0468]式b-2的化合物(表b)可根据针对化合物b-2.1所述的步骤合成:[0469]表b：化合物b-2:[0470][0471]方案b1:[0472][0473]式b-2的化合物，其中ar1＝3-氯苯基且r3a＝h，可按照以下针对化合物b-2.1所述合成:[0474][0475]合成2-乙酰氧基-2-(3-氯苯基)乙酸(b-2.1):[0476]在0℃向在相同温度的乙酰氯(2.0ml)的搅拌溶液中经10分钟分批添加2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酸(b-1.2，2.00g，10.6mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。然后，反应混合物在减压下浓缩以得到粗物质，然后与己烷共蒸馏以得到2-乙酰氧基-2-(3-氯苯基)乙酸(b-2.1，2.10g，产率：86％)，其为白色固体；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.54-7.44(m，4h)，5.87(s，1h)，2.14(s，3h)；esi(m/z)228.6[c10h9clo4+h]+.[0477]式b-2的化合物(表b1)可根据针对化合物b-2.1所述的步骤合成:[0478]表b1：化合物c-1:[0479][0480][0481]方案b2:(三氟甲基)苯基)乙酸(b-1.3，25.00g，产率：95％)，其为无色液体：esi(m/z)219.1[c9h7f3o3-h]-。[0491]步骤-3：合成2-乙酰氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(b-2’9):[0492][0493]在0℃向乙酰氯(50ml)的搅拌溶液经30分钟分批添加2-羟基-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸(b-1.3，25.00g，113mmol)。在相同温度。将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。然后，反应混合物在减压下浓缩以得到粗物质，然后与己烷共蒸馏以得到2-乙酰氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(b-2’.9，21.00g，产率：70％)，其为白色固体；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.80(t，j＝8.0hz，3h)，7.68(t，j＝8.0hz，1h)，6.00(s，1h)，2.15(s，3h)；esi(m/z)262.2[c11h9f3o4+h]+.[0494]式b-2’的化合物(表b2)可根据对化合物b-2’.9所述的步骤合成:[0495]表b2：化合物b-2’:[0496][0497][0498]方案c:[0499][0500]其中ar2＝苯基，r2＝3-f，y2＝br，r3a＝h，ar1＝苯基-r1且r1＝3-f的式c-2化合物可按照以下针对化合物c-2.1所述合成:[0501][0502]步骤-1：合成2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)乙酸(b-2.3)：[0503][0504]在0℃向乙酰氯(1.0ml)的搅拌溶液分批添加2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(b-1.2，0.601g，3.53mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌1h。然后，将反应混合物在真空浓缩至粗物质且与己烷共蒸馏以得到2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)乙酸(b-2.3，0.70g，产率：94％)，其为白色固体：esi(m/z)211[c10h9fo4-h]-。[0505]步骤-2：合成乙酸2-((4-溴-3-氟苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-1.1)：[0506][0507]向2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)乙酸(b-2.3，0.558g，2.63mmol)和4-溴-3-氟苯胺(a-1.3，0.600g，3.16mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙基胺(0.90ml，5.3mmol)，然后在室温添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(1.50g，3.94mmol)且搅拌16h。然后，反应混合物用二氯甲烷(6.0ml)稀释且用水(4×4ml)和盐水(4ml)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)以得到乙酸2-((4-溴-3-氟苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-1.1，500mg，产率：60％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)385[c16h12brf2no3]+.[0508]步骤-3：合成乙酸2-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-2.1)：[0509][0510]在氩气氛向乙酸2-((4-溴-3-氟苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-1.1，0.10g，0.26mmol)在1,4-二噁烷(3.0ml)中的搅拌溶液中添加二(频哪醇合)二硼(0.13g，0.52mmol)和乙酸钾(51mg，0.52mmol。反应混合物用氩气吹洗10分钟。添加1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(9.5mg，0.01mmol)且混合物用氩气吹洗10min。反应混合物在100℃暴露于微波照射(semcompany)1h。然后，反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床，且用乙酸乙酯(2×15ml)洗涤。滤液用水(2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)以得到乙酸2-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-2.1，50mg，产率：60％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)432[c22h24bf2no5+h]+.[0511]式c-2的化合物(表c)可根据针对化合物c-2.1所述的步骤合成:[0512]表c：化合物c-2:[0513][0514][0515][0516][0517][0518]方案d:[0519][0520]式d-1的化合物，其中ar2＝苯基，r2＝3-甲基，r3a＝h，ar1＝苯基-r1且r1＝3-f，可按照以下针对化合物d-1.1所述合成:[0521][0522]合成2-(3-氟苯基)-2-羟基-n-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(d-1.1)：[0523][0524]向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(a-2.1，0.298g，1.28mmol)和2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(b-1.2，0.196g，1.15mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙基胺(0.26ml，1.5mmol)，然后在0℃添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(0.586，1.54mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌12h。然后，反应混合物用二氯甲烷(6.0ml)稀释且用水(4×4ml)和盐水(4ml)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)以得到2-(3-氟苯基)-2-羟基-n-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(d-1.1，0.25g，产率：52％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)386[c21h25bfno4+h]+.[0525]式d-1的化合物(表d)可根据对化合物d-1.1所述的步骤合成:[0526]表d：化合物d-1:[0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533]方案e:[0534][0535]式e-4的化合物，其中x＝ch，r5＝甲基，r6＝甲基且y1＝br，可按照针对化合物e-4.1所述的步骤合成:[0536][0537]步骤-1：合成4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-2.1):[0538][0539]在10℃向4-氯-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-1.1，2.50g，14.9mmol)在n-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(9.71g，29.8mmol)。15分钟后，在室温滴加碘甲烷(2.32g，1.0ml，16.4mmol)，且将混合物在氩气氛在环境温度搅拌4h。然后，将反应混合物倒入冰冷却水(20ml)中且搅拌30min。所得固体通过过滤分离且真空干燥以得到4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-2.1，2.0g，产率：74％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)182[c8h8cln3+h]+.[0540]步骤-2：合成5-溴-4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-3.1):[0541][0542]在0℃向4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-2.1，2.00g，11.0mmol)在二氯甲烷(18ml)中的搅拌溶液中分批添加n-溴代琥珀酰亚胺(2.10g，12.1mmol)。所得混合物温热至环境温度，且持续搅拌2h。然后，将反应混合物过滤，且分离的固体用水洗涤(20ml)且干燥以得到5-溴-4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-3.1，1.80g，产率：63％)，其为浅棕色固体：esi(m/z)260，262[c8h7brcln3+h]+.[0543]步骤-3：合成5-溴-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e-4.1):[0544][0545]在100ml高压釜中将5-溴-4-氯-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(e-3.1，1.80g，6.90mmol)在25％氨水(17ml)中的溶液搅拌。将反应混合物加热至120℃且搅拌16h。然后，反应混合物冷却至室温。所得固体通过过滤分离，用水洗涤(25ml)，且干燥以得到5-溴-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e-4.1，1.20g，产率：72％)，其为浅灰色固体：esi(m/z)241，243[c8h9brn4+h]+.[0546]式e-4的化合物(表e)可根据对化合物e-4.1所述的步骤合成:[0547]表e：化合物e-4:[0548][0549][0550]方案f:[0551][0552]式f-1的化合物，其中ar2＝苯基，r2＝3-甲基，x＝ch，r5＝甲基，r6＝甲基且y1＝br，可按照以下针对化合物f-1.1所述合成:[0553][0554]合成5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.1):[0555][0556]向5-溴-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e-4.1，200mg，0.830mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(a-2.1，270mg，1.16mmol)在2-甲基四氢呋喃(3.0ml)的搅拌溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(2.00ml，1.65mmol)。混合物用氩气吹洗10min。添加乙酸钯(ii)(6.0mg，0.027mmol)，然后添加二(1-金刚烷基)-正丁基膦(a)(18.0mg，0.0502mmol)，且混合物用氩气吹洗10min。所得反应混合物在100℃在封闭管中加热12h。然后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土床，且用甲基叔丁基醚(2×5ml)洗涤。滤液用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)以得到5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.1，150mg，产率：68％)，其为棕色固体：esi(m/z)268[c15h17n5+h]+.[0557]式f-1的化合物(表f)可根据对化合物f-1.1所述的步骤合成:[0558]表f：化合物f:[0559][0560][0561][0562]方案g:[0563][0564]式i的化合物可根据合成式i.1的化合物的步骤合成，其中x＝ch，r5＝甲基，r6＝甲基，ar2＝苯基，r2＝3-甲基，r3a＝h，ar1＝苯基-r1且r1＝3-f。[0565][0566]式i的化合物(表1)可根据对化合物i.1所述的步骤合成:[0567]合成n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(i.1：实施例1和实施例2):[0568][0569]在0℃向5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.1，150mg，0.56mmol)和2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(b-1.2，115mg，0.676mmol)在四氢呋喃(1.50ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙基胺(362mg，2.80mmol)，然后添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(320mg，0.84mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌12h。然后，反应混合物用二氯甲烷(6.0ml)稀释且用水(4×4ml)和盐水(4ml)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)以得到n-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(i.1，140mg，产率：60％)，其为对映异构体的混合物，为浅棕色固体：esi(m/z)420[c23h22fn5o2+h]+.[0570]对映异构体的混合物通过手性超临界流体色谱法(sfc)纯化(ox-h柱，30％甲醇在co2中，40℃温度)以得到：[0571]异构体1(实施例1)(60mg)，其为淡黄色固体：1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.95(s，1h)，7.66(s，1h)，7.59(d，j＝8.4hz，1h)，7.41–7.33(m，3h)，7.14(d，j＝8.4hz，2h)，7.01(s，1h)，6.57(d，j＝4.8hz，1h)，5.54(brs，2h)，5.15(d，j＝4.8hz，1h)，3.68(s，3h)，2.39(s，3h)，2.14(s，3h)；esi(m/z)：420[c23h22fn5o2+h]+；hplc(方法a)94.6％(auc)，tr＝6.52min；手性sfc(chiralcelox-h，方法a)》99％(auc)，tr＝5.26分钟。[0572]异构体2(实施例2)(48mg)，其为淡黄色固体：1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.96(s，1h)，7.66(s，1h)，7.59(d，j＝8.4hz，1h)，7.43–7.33(m，3h)，7.14(d，j＝8.0hz，2h)，7.02(s，1h)，6.58(d，j＝4.8hz，1h)，5.54(brs，2h)，5.15(d，j＝4.4hz，1h)，3.68(s，3h)，2.39(s，3h)，2.14(s，3h)；esi(m/z)：420[c23h22fn5o2+h]+；hplc(方法a)98.1％(auc)，tr＝6.51min；手性sfc(chiralcelox-h，方法a)95.6％(auc)，tr＝7.30分钟。[0573]方案h:[0574][0575]式i的化合物可根据合成化合物式i.2(其中y1＝br，x＝ch，r5＝[0576]甲基，r6＝h，ar2＝苯基，r2＝3-f，r3a＝h，ar1＝苯基-r1且r1＝3-f)的步骤合成。[0577][0578]合成n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(i.2：外消旋化合物，实施例3和实施例4):[0579][0580]将5-溴-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e-4.2，0.500g，2.20mmol)和乙酸2-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙酯(c-3.1，1.14g，2.64mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(3:1，20ml)中的搅拌溶液用氩气吹洗5min。添加碳酸钾(0.6g，4.40mmol)，然后添加1,1-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(90mg，0.11mmol)，且混合物用氩气吹洗10min。所得反应混合物在120℃在微波中加热1h。然后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土床，且用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤。滤液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过反相柱色谱法纯化(c18，40％乙腈/水)以得到n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(i.2，200mg，产率：18％)，其为棕色固体：esi(m/z)410[c21h17f2n5o+h]+。[0581]对映异构体的混合物通过手性超临界流体色谱法(sfc)纯化(ox-h柱，30％甲醇在co2中，40℃温度)以得到：[0582]异构体1(实施例3)，为淡黄色固体：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.31(s，1h)，8.13(s，1h)，7.83–7.79(d，j＝12.4hz，1h)，7.63–7.61(d，j＝8hz，1h)，7.44–7.27(m，5h)，7.16–7.12(m，1h)，6.70–6.69(d，j＝4.4hz，1h)，6.00(brs，2h)，5.20–5.19(d，j＝4.4hz，1h)，3.73(s，3h)；esi(m/z)410[c21h17f2n5o+h]+；hplc(方法b)96.7％(auc)，tr＝7.16min；手性sfc(chiralpakia，方法d)98.9％(auc)，tr＝1.83分钟。[0583]异构体2(实施例4)，其为淡黄色固体：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.31(s，1h)，8.13(s，1h)，7.83–7.79(d，j＝12.4hz，1h)，7.63–7.61(d，j＝8hz，1h)，7.44–7.27(m，5h)，7.16–7.12(m，1h)，6.70–6.69(d，j＝4.4hz，1h)，6.00(brs，2h)，5.20–5.19(d，j＝4.4hz，1h)，3.73(s，3h)；esi(m/z)410[c21h17f2n5o+h]+；hplc(方法b)96.5％(auc)，tr＝7.16min；手性sfc(chiralpakia，方法d)97.1％(auc)，tr＝2.57分钟。[0584]方案i:[0585][0586]式i的化合物可根据合成化合物式i-2或i-3(其中r6＝h，x＝ch，r5＝甲基，ar2＝苯基，r2＝3-ch3，r3a＝h，r3b’＝nh2，ar1＝苯基)的步骤合成:[0587][0588]步骤-1：合成(r)-(2-((4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(i-2.1):[0589][0590]在室温向(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(i-1.1，0.51g，2.06mmol)，5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.2，0.25g，1.37mmol)在dmf(7.0ml)中的溶液中添加dipea(1.20ml，6.88mmol)，然后添加hatu(0.78g，2.06mmol)且搅拌15分钟。然后，反应混合物用etoac(20ml)稀释，用水洗涤(20ml×2)，然后用盐水洗涤(15ml×2)。分离有机层，用无水na2so4干燥，挥发物在减压下去除。粗制物通过柱色谱法纯化(硅胶，50％etoac在己烷中)以得到(r)-(2-((4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(i-2.1，0.21g，产率：30％)as淡黄色固体；esi(m/z)487[c27h30n6o3+h]+.[0591]步骤-2：合成(r)-2-氨基-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(i-3.1＝实施例26)：[0592][0593]在0℃向(r)-(2-((4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(i-2.1，0.20g，0.41mmol)在二氯甲烷(6.0ml)中的溶液中添加三氟乙酸(0.62ml，8.23mmol)且所得反应混合物在室温搅拌15h。挥发物在减压下去除以得到粗物质，将其用二氯甲烷(50ml)稀释，将ph调节至～9(通过饱和nahco3溶液)。分离有机层，用水(20mlx2)、盐水(15mlx2)洗涤，用无水na2so4干燥且有机层在减压下去除以得到(r)-2-氨基-n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(i-3.1，0.13g，产率：81％)，其为白色固体；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.22(brs，1h)，8.11(s，1h)，7.58(d，j＝8.00hz，2h)，7.55(d，j＝4.00hz，2h)，7.54-7.48(m，2h)，7.36-7.32(m，2h)，7.29-7.27(m，1h)，7.27(d，j＝4.00hz，1h)，7.12(s，1h)，5.70(brs，2h)，4.55(s，1h)，3.72(s，3h)，2.20(s，3h)；esi(m/z)387[c22h22n6o+h]+.[0594]方案j:[0595][0596]式j-2的化合物可根据合成化合物式j-2.1(其中x＝ch，r5＝甲基，r6＝h，ar2＝苯基，r2＝3-甲基，ar1＝6-甲基吡啶-2-基)的步骤合成:[0597][0598]合成n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(j-2.1＝实施例136):[0599]在0℃向5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.2，0.20g，0.79mmol)、2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酸(j-1.1，0.14g，0.94mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙基胺(0.42ml，2.37mmol)，然后添加hatu(0.36g，0.94mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃，用冰冷却水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1％甲醇/二氯甲烷)以得到n-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(j-2.1，0.20g，产率：78％)，其为灰白色固体；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.31(s，1h)，8.13(s，1h)，7.66-7.61(m，2h)，7.53(s，1h)，7.21-7.14(m，4h)，5.74(s，2h)，3.81(s，2h)，3.74(s，3h)，2.46(s，3h)，2.16(s，3h)；esi(m/z)387[c22h22n6o+h]+.[0600]方案k：合成(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基甲酸苯基酯(实施例169):[0601][0602]在0℃向5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.2，0.20g，0.79mmol)在ch2cl2(15ml)中的溶液中添加吡啶(1.27ml，0.95mmol)、氯甲酸苯酯(1.18ml，0.95mmol)且所得将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。然后，反应混合物真空浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化(硅胶，5％meoh在氯仿中)得到(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)氨基甲酸苯基酯(实施例169，0.09g，产率：40％)as灰白色固体；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.31(s，1h)，8.13(s，1h)，7.42-7.50(m，4h)，7.15-7.29(m，5h)，5.76(brs，2h)，3.74(s，3h)，2.17(s，3h)；esi(m/z)374[c21h19n5o2+h]+.[0603]方案l：合成1-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-苯基脲(实施例170):[0604][0605]在-10℃向5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.2，0.25g，0.99mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加异氰酸基苯(1.18ml，1.09mmol)，然后将所得反应混合物温热至室温且搅拌6h。反应混合物用水(20ml)淬灭，用etoac(2x25ml)萃取，所得有机溶剂用盐水溶液(50ml)洗涤且用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，4％meoh在二氯甲烷中)得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-3-苯基脲(实施例170，0.11g，产率：30％)，其为灰白色固体；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.69(d，j＝4.00hz，2h)，8.13(s，1h)，7.44-7.47(m，3h)，7.36(dd，j＝8.00hz，1h)，7.28(t，j＝8.00hz，2h)，7.16(s，1h)，7.13(s，1h)，6.97(t，j＝8.00hz，1h)，5.75(s，2h)，3.74(s，3h)，2.17(s，3h)；esi(m/z)373[c21h20n6o+h]+.[0606]方案m：合成3-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1-苯基脲(实施例171):[0607][0608]在室温向5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f-1.2，0.15g，0.59mmol)、n-甲基苯胺(0.95g，0.89mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加cdi(0.192g，1.18mmol)且在相同温度搅拌16h。反应混合物用水(10ml)淬灭，将固体沉淀出，过滤且干燥得到粗物质，其通过柱色谱纯化(硅胶，5％meoh在氯仿中)得到3-(4-(4-氨基-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1-苯基脲(实施例171，0.10g，产率：43％)，其为灰白色固体；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.19(s，1h)，8.12(s，1h)，7.33-7.44(m，6h)，7.24-7.28(m，1h)，7.08-7.12(m，2h)，5.76(brs，2h)，3.73(s，3h)，3.28(s，3h)，2.12(s，3h)；esi(m/z)387[c22h22n6o+h]+.[0609]式i的化合物(表1)可根据方案g、方案h、方案i、方案j、方案k、方案l和方案m所述的步骤合成:[0610]表1：式i的化合物：[0611][0612][0613][0614][0615][0616][0617][0618][0619][0620][0621][0622][0623][0624][0625][0626][0627][0628][0629][0630][0631][0632][0633][0634][0635][0636][0637][0638][0639][0640][0641][0642][0643][0644][0645][0646][0647][0648][0649][0650][0651][0652]溶解性[0653]与其中r3b＝h的式ic化合物、化合物a(根据方案g合成，其中b-1被苯乙酸代替)相比，当r3b＝oh时的式ic化合物(实施例6)具有额外的perk抑制作用(生化和细胞效力)和增加的溶解度的益处，如下表2所示。[0654]表2：化合物a与实施例6的生化效力、细胞效力和溶解度比较[0655][0656]激酶选择性[0657]r6＝me时的式id化合物(实施例1)比r6＝h时的式(id)化合物(实施例9)和多激酶抑制剂gsk2656157更具选择性，如表3，图1-3中的treespottm分析(sandiego，ca进行的实验)和表4(sandiego，ca进行的实验)所示。[0658]表3：实施例1和9的结构，其中r变量是指式(id)[0659][0660][0661]gsk2656157的结构:[0662][0663]表4：实施例1、9和gsk2656157的针对选定激酶的体外竞争结合测定，其中“抑制”指大于50％的抑制，“无抑制”指小于50％的抑制。[0664][0665][0666]*acsmedchemlett.2013aug12；4(10)：964-8.[0667]参考文献[0668]adrianl.smith等人,discoveryof1h-pyrazol-3(2h)-onesaspotentandselectiveinhibitorsofproteinkinaser-likeendoplasmicreticulumkinase(perk),j.med.chem.,2015,58(3),pp1426–1441[0669]ron,d.；walter,p.signalintegrationintheendoplasmicreticulumunfoldedproteinresponsenat.rev.mol.cellbiol.2007,8,519–529[0670]shore,g.c.；papa,f.r.；oakes,s.a.signalingcelldeathfromtheendoplasmicreticulumstressresponsecurr.opin.cellbiol.2011,23,143–149[0671]carrara,m.；prischi,f.；ali,m.m.u.uprsignalactivationbyluminalsensordomainsint.j.mol.sci.2013,14,6454–6466[0672]ma,y.；hendershot,l.m.theroleoftheunfoldedproteinresponseintumordevelopment:friendorfoe？nat.rev.cancer2004,4,966–977[0673]walter,p.；ron,d.theunfoldedproteinresponse:fromstresspathwaytohomeostaticregulationscience2011,334,1081–1086[0674]vandewynckel,y.p.；laukens,d.；geerts,a.；bogaerts,e.；paridaens,a.；verhelst,x.；janssens,s.；heindryckx,f.；vanvlierberghe,h.theparadoxoftheunfoldedproteinresponseincanceranticancerres.2013,33,4683–4694[0675]gao,y.；sartori,d.j.；li,c.；yu,q.-c.；kushner,j.a.；simon,m.c.；diehl,j.a.perkisrequiredintheadultpancreasandisessentialformaintenanceofglucosehomeostasismol.cell.biol.2012,32,5129–5139[0676]bi,m.；naczki,c.；koritzinsky,m.；fels,d.；blais,j.；hu,n.；harding,h.；novoa,i.；varia,m.；raleigh,j.；scheuner,d.；kaufman,r.[0677]j.；bell,j.；ron,d.；wouters,b.g.；koumenis,c.erstress-regulatedtranslationincreasestolerancetoextremehypoxiaandpromotestumorgrowthemboj.2005,24,3470–3481[0678]kim,i.；xu,w.；reed,j.c.celldeathandendoplasmicreticulumstress:diseaserelevanceandtherapeuticopportunitiesnat.rev.drugdiscovery2008,7,1013–1030[0679]fels,d.r.；koumenis,c.theperk/eif2α/atf4moduleoftheuprinhypoxiaresistanceandtumorgrowthcancerbiol.ther.2006,5,723–728[0680]jeffreym.axten,stuartp.romeril,arthurshu,jeffreyralph,jesúsr.medina,yanhongfeng,williamhoihongli,sethw.grant,dirka.heerding,elisabethminthorn,thomasmencken,nathangaul,aarongoetz,thomasstanley,anniem.hassell,robertt.gampe,charityatkins,andrakeshkumar.discoveryofgsk2656157:anoptimizedperkinhibitorselectedforpreclinicaldevelopment.acsmedicinalchemistryletters20134(10),964-968.[0681]diegorojas-rivera1,2,tinnekedelvaeye1,2,3,riaroelandt1,2,wimnerinckx4,5,koenaugustyns6,petervandenabeele1,2andmathieujmbertrand.whenperkinhibitorsturnouttobenewpotentripk1inhibitors:criticalissuesonthespecificityanduseofgsk2606414andgsk2656157.celldeathanddifferentiation(2017)24,1100–1110.[0682]wo2018/194885[0683]u.s.公开号2017/0165259[0684]u.s.专利号8,598,156当前第1页12当前第1页12
