1.本发明公开了属于有机合成技术领域的一种二芳基甲胺类化合物的绿色合成方法。
背景技术：2.二芳基甲胺类化合物具有丰富的药物活性及生理活性，例如：抗结核病、抗病毒及抗菌活性等(org.lett.,2017,19,1982-1985；org.biomol.chem.,2018,16,4547-4557.)，广泛存在于药物分子中，如盐酸西替利嗪、左西替利嗪、甲氯嗪、索利那新等均为含有二芳基甲胺骨架的药物。鉴于二芳基甲胺类化合物在药物化学中的重要应用，此类化合物的合成吸引了众多化学家的持续关注。
3.有报道的二芳基甲胺类化合物的合成方法，主要为亚胺化合物与芳烃或杂芳烃的偶联反应，或者是路易斯酸的催化下傅克烷基化策略。此外，对亚甲基醌与胺的1,6共轭加成适应于二芳基甲胺的制备。这些方法或者使用昂贵的过渡金属催化剂，或者需要过量的原料以促进反应进程，从而导致原子经济性大大降低，并且需要进行柱层析等复杂的分离手段以得到纯产物。上述问题大大的限制了这些方法在有机合成上，尤其是大量合成上的应用，且容易对环境产生污染，不符合绿色合成的理念。因此，发展一类高效绿色的合成二芳基甲胺类化合物的方法就显得尤为重要了。
技术实现要素：4.本发明的目的是为了克服现有的二芳基甲胺类化合物的合成方法存在的使用昂贵的催化剂，原子经济性差并且易对环境造成污染等问题，提供一种高效绿色的合成二芳基甲胺类化合物的新方法。
5.为了实现上述目的，本发明利用廉价易得的碳正离子或路易斯酸做催化剂，提供了一种高效绿色的合成二芳基甲胺类化合物的方法，且产物经简单过滤即可分离。所述二芳基甲胺类化合物具有式i所示的结构：
[0006][0007]
其中，r选自甲基、异丙基及叔丁基的任意一种。
[0008]
r1选自饱和烷基、烷氧基、卤素、取代或非取代的苯基、萘基中的任意一种。
[0009]
所述取代苯基的取代基，选自饱和烷基、烷氧基、卤素中的任意一种。
[0010]
r2选自饱和烷基、卤素中的任意一种。
[0011]
x选自氢原子、羟基中的任意一种。
[0012]
y选自碳原子、氮原子中的任意一种。
[0013]
向反应器中依次加入对亚甲基醌(p-qms)、伯胺、催化剂及溶剂，室温下搅拌至反
应完毕，直接过滤反应体系即可得到纯的二芳基甲胺类化合物，其化学过程见反应式ii：
[0014][0015]
所述催化剂选自三苯基四氟硼酸碳(ph3cbf4)、三苯基溴化碳(ph3cbr)、四氯化铪(hfcl4)、三氟甲磺酸铋(bi(otf)3)、三氟甲磺酸锌(zn(otf)2)、三氟甲磺酸钪(sc(otf)3)、三溴化铟(inbr3)中的任意一种。
[0016]
所述溶剂选自二氯甲烷(dcm)、三氯甲烷(chcl3)、1,2-二氯乙烷(dce)、甲苯(toluene)、乙腈(mecn)中的任意一种。
[0017]
所述p-qms、伯胺及催化剂的摩尔比为1.0:(0.8-1.5):(0.005-0.1)。
[0018]
反应时间为1-24h。
[0019]
本发明的有益效果为：本发明提供的二芳基甲胺类化合物的合成方法科学合理，相较于传统方法，具有如下显著优点：
[0020]
(1)利用廉价易得的碳正离子或路易斯酸做催化剂，原料无需过量，反应收率高，原子经济性好；
[0021]
(2)条件温和，操作简单，直接过滤反应体系即可得到纯产品，且底物适用面广，适合大规模生产。
附图说明
[0022]
图1为实施例1制备的化合物(3a)的nmr图谱；
[0023]
图2为实施例2制备的化合物(3b)的nmr图谱；
[0024]
图3为实施例3制备的化合物(3c)的nmr图谱；
[0025]
图4为实施例4制备的化合物(3d)的nmr图谱；
[0026]
图5为实施例5制备的化合物(3e)的nmr图谱；
[0027]
图6为实施例6制备的化合物(3f)的nmr图谱；
[0028]
图7为实施例7制备的化合物(3g)的nmr图谱；
[0029]
图8为实施例8制备的化合物(3h)的nmr图谱；
[0030]
图9为实施例9制备的化合物(3i)的nmr图谱；
具体实施方式
[0031]
在本文中通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，在本发明的技术构思范围内，进行任何的修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
[0032]
实施例1：
[0033]
反应方程式如下：
[0034][0035]
将化合物1a(5mmol)、2a(5mmol)、ph3cbf4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3a。3a的产率为71％。
[0036]
3a的核磁数据如下：
[0037]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),8.00(s,1h),7.87(d,j＝8.5hz,1h),7.61(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.40(t,j＝7.0hz,1h),7.26(t,j＝8.0hz,1h),7.11(s,2h),6.83(d,j＝8.0hz,1h),6.73(s,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.15(s,1h),2.22(s,3h),1.25(s,18h)ppm.
[0038]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ152.9,152.1,143.3,138.4,132.4,131.1,128.2,127.8,127.1,127.0,126.9,124.0,123.6,118.9,115.0,110.5,61.4,34.3,30.2,20.4ppm.
[0039]
实施例2
[0040]
反应方程式如下：
[0041]
将化合物1b(5mmol)、2a(5mmol)、ph3cbr(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3b。3b的产率为74％。
[0042]
3b的核磁数据如下：
[0043]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),8.03(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.43-7.38(m,2h),7.27(t,j＝7.0hz,1h),7.13(s,2h),6.76(s,1h),6.67-6.62(m,2h),6.17(s,1h),3.70(s,3h),1.26(s,18h)ppm.
[0044]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ158.2,157.3,153.5,148.6,143.7,137.5,136.1,133.3,132.2,129.3,128.9,124.1,121.0,118.5,117.9,115.7,66.6,60.6,39.6,35.4ppm.
[0045]
实施例3
[0046]
反应方程式如下：
[0047]
将化合物1c(5mmol)、2a(5mmol)、inbr3(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水甲苯50毫升，室温下反应12小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯
3c。3c的产率为81％。
[0048]
3c的核磁数据如下：
[0049]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.07(s,1h),8.08(d,j＝2.5hz,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),7.42(t,j＝7.5hz,1h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.08(s,2h),6.91(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.78-6.76(m,2h),6.13(d,j＝2.0hz,1h),1.26(s,18h)ppm.
[0050]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ155.5,153.1,143.3,138.6,132.3,131.7,130.5,128.8,127.0,126.7,123.9,123.7,118.9,118.7,114.9,110.4,60.9,34.3,30.1ppm.
[0051]
实施例4
[0052]
反应方程式如下：
[0053]
将化合物1d(5mmol)、2a(5mmol)、sc(otf)3(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水二氯甲烷50毫升，室温下反应2小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3d。3d的产率为84％。
[0054]
3d的核磁数据如下：
[0055]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),8.14(d,j＝2.5hz,1h),8.07(d,j＝2.0hz,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.56(d,j＝8.5hz,1h),7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.33(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.28-7.25(m,3h),7.14(s,2h),6.82(d,j＝8.5hz,1h),6.76(s,1h),6.20(d,j＝2.5hz,1h),2.34(s,3h),1.25(s,18h)ppm.
[0056]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ154.0,153.0,143.4,138.4,137.6,135.6,132.3,130.9,130.8,129.5,127.6,126.9,126.0,125.7,125.3,124.1,123.6,118.9,115.6,110.5,61.3,34.3,30.1,20.6ppm.
[0057]
实施例5
[0058]
反应方程式如下：
[0059]
将化合物1e(5mmol)、2a(5mmol)、hfcl4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水1,2-二氯乙烷50毫升，室温下反应24小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3e。3e的产率为61％。
[0060]
3e的核磁数据如下：
[0061]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.08(d,j＝1.5hz,1h),7.91-7.88(m,2h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.45-7.36(m,3h),7.29-7.25(m,3h),7.16(s,2h),7.04(d,j＝
8.0hz,1h),6.96(s,1h),6.76(s,1h),6.23(s,1h)ppm.
[0062]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ159.0(d,j＝244.5hz),154.4,153.0,143.4,138.5,134.7,132.3,130.9,130.4(d,j＝3.3hz),129.4(d,j＝8.1hz),128.0(d,j＝12.9hz),127.5,127.2,127.0,124.9(d,j＝3.3hz),124.0,123.6,119.4,118.9,116.1(d,j＝22.4hz),115.5(d,j＝3.1hz),110.5,61.1,34.3,30.2ppm.
[0063]
实施例6
[0064]
反应方程式如下：
[0065]
将化合物1f(5mmol)、2a(5mmol)、ph3bf4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3f。3f的产率为62％。
[0066]
3f的核磁数据如下：
[0067]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.10(s,2h),7.99-7.89(m,5h),7.73(d,j＝8.5hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.49(m,2h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.32-7.27(m,2h),7.18(d,j＝11.0hz,3h),6.77(s,1h),6.25(s,1h),1.28(s,18h)ppm.
[0068]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ154.9,153.0,143.4,139.7,138.5,137.3,133.2,132.3,132.2,131.0,128.4,128.1,127.9,127.4,127.0,126.4,126.0,124.9,124.8,124.0,123.6,118.9,117.7,113.6,110.5,61.3,34.3,30.2ppm.
[0069]
实施例7
[0070]
反应方程式如下：
[0071]
将化合物1g(5mmol)、2a(5mmol)、ph3bf4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3g。3g的产率为51％。
[0072]
3g的核磁数据如下：
[0073]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝9.5hz,2h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),7.56(d,j＝7.5hz,2h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.29(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,j＝7.5hz,2h),7.15-7.13(m,3h),5.85(s,1h),2.08(s,6h)ppm.
[0074]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ152.5,143.3,141.6,132.4,131.3,128.2,127.2,127.2,127.1,124.0,123.8,119.0,110.7,67.9,16.6ppm.
[0075]
实施例8
[0076]
反应方程式如下：
[0077]
将化合物1h(5mmol)、2b(5mmol)、ph3bf4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3h。3h的产率为63％。
[0078]
3h的核磁数据如下：
[0079]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.04(s,1h),7.72(d,j＝11.0hz,2h),7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.20-7.16(m,3h),7.00-6.94(m,2h),6.82-6.79(m,2h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.20(s,1h),1.30(s,18h)ppm.
[0080]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ154.5 152.8,145.4,138.5,131.6,127.6,127.5,127.2,125.1,124.0,122.8,120.7,120.3,119.3,118.8,116.7,115.2,61.1,34.4,30.3ppm.
[0081]
实施例9
[0082]
反应方程式如下：
[0083]
将化合物1h(5mmol)、2c(5mmol)、ph3bf4(0.25mmol)于惰性气体氛围下依次加入反应器中，加入无水乙腈50毫升，室温下反应5小时。反应完成后，直接过滤反应体系，得到纯3i。3i的产率为69％。
[0084]
3i的核磁数据如下：
[0085]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.53(s,1h),7.89(d,j＝2.0hz,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.61(s,1h),7.24(s,1h),7.07-7.03(m,3h),6.85(t,j＝7.5hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),6.71(s,1h),6.12(d,j＝1.5hz,1h),2.29(d,j＝12.5hz,6h),1.24(s,18h)ppm.
[0086]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ154.3,152.8,142.5,138.4,136.75,132.9,131.4,131.2,127.8,127.5,127.3,124.0,118.8,117.8,115.2,109.7,61.5,34.3,30.1,20.3,19.8ppm.
[0087]
由上述实例可以看出，按照本发明所述的合成二芳基甲胺类化合物的方法，可在温和条件下，高效绿色的获得多样化的产物。
技术特征：1.一种二芳基甲胺类化合物的绿色合成方法，所述二芳基甲胺类化合物具有式i所示的结构：其中，r选自甲基、异丙基及叔丁基的任意一种；r1选自饱和烷基、烷氧基、卤素、取代或非取代的苯基、萘基中的任意一种，所述取代苯基的取代基，选自饱和烷基、烷氧基、卤素中的任意一种；r2选自饱和烷基、卤素中的任意一种；x选自氢原子、羟基中的任意一种；y选自碳原子、氮原子中的任意一种；该方法包括：向反应器中依次加入对亚甲基醌(p-qms)、伯胺、催化剂及溶剂，室温下搅拌至反应完毕，直接过滤反应体系即可得到纯的二芳基甲胺类化合物，其化学过程见反应式ii。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述催化剂选自三苯基四氟硼酸碳、三苯基溴化碳、四氯化铪、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三溴化铟中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述p-qms、伯胺及催化剂的摩尔比为1.0:(0.8-1.5):(0.005-0.1)。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应时间为1-24h。
技术总结本发明公开了一种属于有机合成领域，涉及一种二芳基甲胺类化合物的绿色合成方法。所述方法为：向反应器中依次加入对亚甲基醌(p-QMs)、伯胺、催化剂及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，直接过滤分离就可得到纯的二芳基甲胺类化合物。本发明合成方法具有收率高、原子经济性好、底物适用面广、反应条件绿色温和及后处理方便等优点。其反应方程式如下：。。
技术研发人员：吕健 司雯 宋然 禚彩琪
受保护的技术使用者：青岛科技大学
技术研发日：2022.03.30
技术公布日：2022/7/5
