异鼠李素在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途
发明领域
1.本发明涉及化合物异鼠李素的新用途，具体地，本发明提供了异鼠李素在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途以及相应的药物组合物。
背景技术：2.对人类健康危害较大的慢性病称为主要慢性病，包括心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病以及糖尿病。心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，主要包括冠心病，如冠心病猝死、心肌梗死、心绞痛、冠状动脉供血不足；脑血管病，如缺血性脑卒中、出血性脑卒中和短暂性脑缺血。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，居各种死因首位。国家卫生和健康委员会指出我国年均心脑血管疾病治疗费用高达6 000亿元，心脑血管疾病已经成为我国居民的主要疾病负担。因此寻找能够有效治疗心脑血管疾病的、方便易得、价格低廉药物显得尤为重要。
3.胸主动脉是血液泵出心脏的主要通道，其收缩、狭窄、病变是肺动脉高压、一般高血压、缺血性脑卒中等疾病的重要起因，使用胸主动脉血管扩张剂也是治疗这些疾病的重要方法，现有钙离子拮抗剂、前列环素等胸主动脉血管扩张剂在药效和副作用上均有不足，本领域中有开发新型高效、低毒性胸主动脉血管扩张剂以及医疗相关疾病，特别是心绞痛、一般高血压、心衰的需求。
4.血管平滑肌上主要有两种钙通道，分别是受体操作性钙通道(roc)电压依赖性钙通道(vdc)，分别可被pe和高浓度的kc1激活，使细胞外钙离子内流，引起血管收缩。kc1通过激活电压依赖性钙通道,使细胞外钙离子内流,进而收缩血管。pe通过激活受体操作性钙通道，使细胞外钙离子内流和细胞内钙离子释放，进而收缩血管。
5.目前，舒张血管的药物分为内皮依赖性和内皮非依赖性，而临床上常用的药物均为内皮依赖性的血管舒张药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(acei)、hmg-coa还原酶抑制剂、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)、内皮素受体拮抗剂(era)、左旋精氨酸、受体阻滞剂等，其对于血管内皮功能损伤的心血管疾病患者治疗效果不佳。因此，寻找非内皮依赖性的血管舒张剂具有重大的临床意义。
6.非内皮依赖性药物的作用机制主要与k
+
通道有关，k
+
通道在调节血管平滑肌舒张和收缩过程中起着重要作用。钾通道被激活后，可引起细胞膜的超极化，导致ca
2+
通道被关闭，减少ca
2+
内流，从而舒张血管。
7.异鼠李素(isorhamnetin，iso，系统命名为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮)是从银杏、沙棘等药用植物中分离提纯的黄酮类化合物，亦广泛存在于其他多种植物的花、果实和叶中。多数研究表明异鼠李素可以起到保护心血管和肝脏的作用，其保护心血管的作用是否与舒张血管有关，未见报道。
技术实现要素：8.一方面，本技术提供了异鼠李素在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途
9.进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为治疗心绞痛的药物。
10.进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为治疗高血压的药物。
11.进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为扩张胸主动脉血管的药物。
12.进一步地，所述药物为治疗心脑血管疾病的药物。
13.另一方面本发明还提供了一种胸主动脉血管舒张药物，所述药物包括作为有效成分的异鼠李素。
14.进一步地，所述药物用于治疗心绞痛、高血压，或者用于胸主动脉血管扩张。
15.进一步地，所述药物中的异鼠李素为内皮依赖和内皮非依赖性药物。
16.进一步地，所述药物是治疗伴有内皮损伤的心脑血管疾病药物。
17.其中，异鼠李素具有对内皮非依赖的血管扩张作用，且敏感度较高，对伴有内皮损伤的心脑血管疾病疗效优良，对心脑血管疾病的治疗有重要的临床意义。
18.进一步地，所述药物为口服或注射剂型。
19.进一步地，所述药物中还包含药用辅料。
20.本技术的可用剂型包括但不限于注射剂如注射液、粉针剂等，口服制剂如片剂、胶囊剂、口服液等，咽喉或鼻喷剂，外用制剂如软膏剂、喷剂、贴剂等；优选注射剂，口服制剂。药物中还可以包含其他舒张胸主动脉血管，治疗心绞痛、缺血性脑卒中的药物，或者与这些药物联用；即，其他治疗组合中的不同药物可以被制备入同一制剂中；也可以以相同或不同的剂型在同一包装中提供；或者以相同或不同的剂型在各自单独的包装中提供。
21.本领域技术人员可以根据药学领域一般知识为为本技术所涉及的药物选择适合的辅料，可用的辅料种类包括但不限于溶剂、助溶剂、稳定剂、分散剂、粘度调节剂、抗氧化剂、甜味剂、粘合剂、气体发生剂等。
22.本技术中所述的异鼠李素化学名称为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。
23.有益效果
24.本发明首次指出了异鼠李素可以明显扩张胸主动脉血管环，并且首次提出了异鼠李素的舒张是浓度依赖的内皮非依赖的。本发明为异鼠李素发展为新的治疗心脑血管疾病药物提供了线索。
25.其次，现有钙离子拮抗剂、前列环素等胸主动脉血管扩张剂在药效和副作用上均有不足，本发明中异鼠李素作为胸主动脉血管扩张剂具有新型高效、低毒性等特点，特别是可用于防治心绞痛、一般高血压、心衰等心脑血管方面疾病。
附图说明
26.图1：iso对基础张力内皮完整胸主动脉血管环的影响。
27.图2：iso对pe预收缩内皮完整胸主动脉血管环的影响。
28.图3：iso对pe预收缩去内皮胸主动脉血管环的影响。
具体实施方式
29.下面结合动物实验对本发明作进一步的具体说明。
30.实验材料：
31.动物：spf级sprague dawley(sd)大鼠，雄性，体重220-330g，由宁夏医科大学动物实验动物中心提供，动物合格证号：scxk(宁)2015—0001。动物饲养于温度、湿度适宜的环境中，自由进食饮水。
32.药品和试剂：
33.异鼠李素(英文,isorhamnetin，上海源叶生物科技有限公司，cas：480-19-3)、去氧肾上腺素(英文，pe，上海禾丰制药有限公司，批号：07150801)；氯化乙酰胆碱(英文，ach，北京索莱宝科技有限公司，批号：601h013)；碳酸氢钠(天津市大茂化学试剂厂,许可证号：xk 13-011-00027)；氯化钾(杭州民生制药有限公司，批准文号:国药准字h33021574)；葡萄糖(天津市大茂化学试剂厂，许可证号：xk 13-201-001100)；氯化钙(天津市大茂化学试剂，企标)；磷酸二氢钾(天津市北辰正试剂厂，批号：20150626)；七水合硫酸镁(天津市大茂化学试剂厂,企标)；氯化钠(天津市大茂化学试剂厂,许可证号：xk 13-011-00027)；水为双蒸水。
34.k-h营养液的配制，取1000ml双蒸水，分别加入0.35g kcl、0.29g mgso4·
7h2o、0.28g cacl2、0.16g kh2po4、2.0g葡萄糖、6.92g nacl、2.21g nahco3于烧杯中，搅拌至药物完全溶解。临用现配，用10mmol l-1
naoh调节ph为7.4，置于37c的恒温水浴中保存，备用。
35.仪器：
36.hv1403离体组织器官恒温灌流系统(成都泰盟软件有限公司)；bl-420s生物机能实验系统(成都泰盟软件有限公司)；hw-500型超级恒温水浴(成都泰盟软件有限公司)。
37.实施例1离体大鼠胸主动脉血管环的制备
38.取spf健康sd雄性大鼠，体重220－330g，待大鼠麻醉后，置于手术板固定，胸部正中切开寻找分离胸主动脉，将取下的大鼠胸主动脉迅速移入通有(95％o2+5％co2)混合气体的k-h液中，小心剔除血管周围的脂肪及结缔组织，剪成3～4mm长的血管环。采用棉签摩擦血管环内表面的方法，将部分血管环制备成去除内皮模型。将血管环悬挂于37℃预热的含有k-h液的浴槽内，一端固定，另一端将张力换能器与生物信号采集系统连接，持续通以95％o2和5％co2混合气体，调节基础张力至2.0g，稳定60分钟，每隔20分钟换液1次，给予kcl(60mmol
·
l-1
)刺激使其达到峰值，用k-h液冲洗，连续3次，血管环达到最大收缩幅度。经pe(10-6
mol
·
l-1
)预收缩的血管环，待张力稳定后加入ach(10μmol/l)，若血管舒张达80％以上，可认为内皮完整。若血管舒张小于10％，可认为是去内皮。
39.实施例2观察和研究方法
40.观察异鼠李素对基础状态血管环张力的影响：
41.取内皮完整血管环，分为空白对照组和iso给药组。稳定后每隔5min累计加入iso，使其终浓度递增为1
×
10-4
、1.9
×
10-4
、3.98
×
10-4
、7.9
×
10-4
、1.5
×
10-3
mol/l；空白对照组加入等体积的dmso溶液，观察其张力的变化，计算舒张率，舒张率(％)＝加入甘草苷后血管环舒张幅度/pe诱发血管最大环收缩幅度
×
100％。探究累积给予iso对基础张力血管环的影响。
42.观察异鼠李素对pe预收缩血管环张力的影响:
43.取内皮完整血管环，分为空白对照组和iso给药组。经pe(10-6
mol/l)预收缩稳定后，每隔5min累计加入iso，使其终浓度递增为1
×
10-4
、1.9
×
10-4
、3.98
×
10-4
、7.9
×
10-4
、1.5
×
10-3
mol/l；空白对照组加入等体积的dmso溶液，观察其张力的变化，计算舒张率，舒张率计算方法同上。探究累积给予iso对pe预收缩内皮完整的作用。
44.取去内皮血管环，分为空白对照组和iso给药组。经pe(10-6
mol/l)预收缩稳定后，每隔5min累计加入iso，使其终浓度递增为1
×
10-4
、1.9
×
10-4
、3.98
×
10-4
、7.9
×
10-4
、1.5
×
10-3
mol/l；空白对照组加入等体积的dmso溶液，观察其张力的变化，计算舒张率，舒张率计算方法同上。探究累积给予iso对pe预收缩去内皮血管环的作用。
45.实施例3实验结果
46.实验数据以均数
±
标准差表示，应用spss26.0统计软件对数据进行分析。两组间比较采用独立样本t检验，p《0.05表示差异有统计学意义。
47.累计浓度的iso对基础状态血管环张力的影响：
48.图1显示，iso在基础状态下，1
×
10-4-1.5
×
10-3
mol/l浓度范围内对内皮完整的胸主动脉血管环张力无明显作用，p＞0.05，差异无统计学意义。
49.累计浓度的lq对pe预收缩血管环张力的影响：
50.图2显示，iso在1
×
10-4-1.5
×
10-3
mol/l浓度范围内对内皮完整的pe预收缩的胸主动脉血管环有舒张作用，与对照组相比有显著差异，p＜0.05。
51.图3显示，iso在1
×
10-4-1.5
×
10-3
mol/l浓度范围内对去内皮的pe预收缩的胸主动脉血管环有舒张作用，与对照组相比有显著差异，p＜0.05。
技术特征：1.异鼠李素在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途，所述异鼠李素的分子结构式如式(ⅰ)所示:2.根据权利要求1所述的用途，其中所述胸主动脉血管舒张药物为治疗心绞痛的药物。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述胸主动脉血管舒张药物为治疗高血压的药物。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述胸主动脉血管舒张药物为扩张胸主动脉血管的药物。5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述药物为治疗心脑血管疾病的药物。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物为治疗伴有内皮损伤的心脑血管疾病药物。7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述心脑血管疾病为心绞痛、心力衰竭、肺动脉高压、高血压、冠心病、脑中风和/或外周血管痉挛性疾病。8.一种胸主动脉血管舒张药物，其特征在于，所述药物包括作为有效成分的异鼠李素。9.根据权利要求8所述的药物，其中所述药物用于治疗心绞痛、心力衰竭，或者用于胸主动脉血管扩张，优选伴有内皮损伤地上述疾病。10.根据权利要求8或9所述的药物，其中所述药物中的异鼠李素能使pe或kcl预收缩的血管环舒张。11.根据权利要求1-10任一项所述的药物或者用途，其中所述药物为口服或注射剂型。12.根据权利要求11所述的药物或者用途，其中所述药物中还包含药用辅料。
技术总结本发明提供了异鼠李素在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途以及相应的药物组合物，特别是用于治疗伴有内皮损伤的心脑血管疾病，如抗心绞痛、高血压中的应用。本发明公开了向PE预收缩的大鼠离体胸主动脉环施用异鼠李素有显著地扩张作用。本发明中异鼠李素作为胸主动脉血管扩张剂具有新型高效、低毒性等特点，特别是可用于防治心绞痛、一般高血压、心衰等心脑血管方面疾病。脑血管方面疾病。脑血管方面疾病。
技术研发人员：白雅雯 周茹 余洋 姜金锐 李聪
受保护的技术使用者：宁夏医科大学
技术研发日：2022.03.22
技术公布日：2022/7/5
