本发明属于含季碳中心的手性化合物的不对称合成，具体涉及一种相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法。
背景技术：
1、含季碳中心的手性化合物的不对称合成是有机合成中最具挑战性的课题之一，在医药化学和材料化学中也具有重要意义(nature2014,516,181-191)。羰基化合物的α-烷基化反应是获取手性季碳化合物最直接、最有效的方法之一(chem.rev.2021,121,9196-9242)。在众多的羰基化合物中，吡唑酮是含两个氮原子的五元杂环化合物，是许多天然产物和药物的核心结构。以吡唑5-酮为基本母核的化合物具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用，还可作为细胞因子、神经保护剂、hiv-1整合酶抑制剂等(eur.j.med.chem.,2020,186,111893)。进一步来讲，含季碳立体中心的吡唑酮在药物研发中表现了出显著的生物活性。capromorelin a及其衍生物已被证明是口服活性生长激素促分泌剂(bioorgan.med.chem.2003,11,581-590)。化合物b是trpm8的调节器，其手性中心的构型会显著影响其活性(int.j.mol.sci.2019,20,2618)。化合物c具有良好的抗炎作用(eur.j.med.chem.2016,115,141-147)。因此，合成含季碳中心的手性吡唑酮类化合物的报道相继出现。2013年，龚课题做报道了钯催化4-取代吡唑酮的与烯丙醇的不对称烯丙基烷基化反应(j.am.chem.soc.2013,135,9255-9258)。随后，钯催化吡唑啉酮与不同亲电试剂的烯丙基烷基化反应被广泛研究。然而，4-取代吡唑酮的炔丙基化反应未见报道，由于炔基单元和吡唑啉酮部分独特的生物学和化学性质，将炔基引入吡唑酮骨架同时构建手性季碳中心非常具有吸引力。
2、
3、具有生物活性的含全碳季中心吡唑酮结构
技术实现思路
1、本发明解决的技术问题是提供了一种相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，该方法使用含酰胺基的金纳生物碱作为相转移催化剂对吡唑酮进行了对映选择性烷基化，形成了含吡唑酮骨架的四取代手性中心，具有优异的对映选择性(高达98％ee)和高达95％的产率。本发明突出特点是催化剂廉价易得，催化剂负载低，优异的对映选择性(高达98％ee)和广泛的底物范围。各种廉价易得的卤代烃都可作为烷基化剂，如溴代丙炔、氯代丙炔、烯丙基溴和苄溴等。此外，手性炔丙基化产物可以很容易地通过点击反应与药物分子连接，这为药物发现提供了一种新的有效途径。
2、本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于具体步骤为：将吡唑酮化合物ia、相转移催化剂和烷基化试剂iii在溶剂中搅拌混合均匀，再加入碱，于-50-50℃搅拌反应制得目标产物手性季碳中心的吡唑酮类化合物ib，制备过程中的反应方程式为：
3、
4、其中r1为苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为f、cl、br、ome、甲氧基、c1-4烷基、硝基、乙腈基或三氟甲基，r2为甲基、乙基或取代乙基，该取代乙基上的取代基为苯基、取代苯基、萘基、烯基或炔基，取代苯基苯环上的取代基为f、cl、br、甲氧基、c1-4烷基、硝基、氰基或三氟甲基，r3为c1-4烷基、苯基、取代苯基或萘基，该取代苯基苯环上的取代基为f、cl、br、甲氧基、c1-4烷基、硝基、氰基或三氟甲基；
5、所述相转移催化剂为金鸡纳碱衍生物iia或iib：
6、
7、其中r4为联苯基、取代联苯基、三苯基、取代三苯基、叔丁基或取代芳基，该取代联苯基上的取代基为c1-4烷氧基或c1-4烷基，取代三苯基上的取代基为c1-4烷氧基或c1-4烷基，取代芳基上的取代基为c1-4烷氧基或c1-4烷基；r5为h、羟基、异丙基、叔丁基或甲氧基；
8、所述烷基化试剂为下列化合物中的一种：
9、
10、进一步地，所述溶剂为卤代烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或多种；优选为三氟甲苯、甲苯、氯仿、对二甲苯或均三甲苯中的一种或多种。
11、进一步地，所述碱为无机碱或无机碱水溶液；其中无机碱为氟化钾、乙酸钾、碳酸钠、磷酸氢二钾或碳酸铯中的一种或多种；无机碱水溶液为乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯中的一种水溶液或多种水溶液组合。
12、进一步地，反应温度为-40～30℃，优选为0～25℃。
13、进一步地，所述相转移催化剂用量为吡唑酮化合物ia用量的0.01-10mol％，优选为1mol％。
14、进一步地，所述烷基化试剂与4-取代吡唑酮ia的投料摩尔比为1～2:1。
15、进一步地，搅拌反应时间为12～48小时。
16、本发明的有效性体现在使用廉价易得的金鸡纳碱类含酰胺基团的相转移催化剂，成功实现了4-取代吡唑酮合物的不对称烷基化反应，具有极高的收率(最高95％)和高对映选择性(最高98％ee)，反应底物普适性极好。
17、本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明为制备含季碳中心的手性吡唑酮类化合物提供了新颖且高效的途径。本发明反应条件温和，操作简单，具有良好的底物适用性以及环境友好性，催化剂负载低，各种卤代烃可作为烷基化剂，如丙炔氯、烯丙基溴和苄溴。此外，手性炔丙基化产物可以很容易地通过点击反应与药物分子连接，这为药物发现提供了一种新的有效途径。
1.相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于具体步骤为：将吡唑酮化合物ia、相转移催化剂和烷基化试剂iii在溶剂中搅拌混合均匀，再加入碱，于-50-50℃搅拌反应制得目标产物手性季碳中心的吡唑酮类化合物ib，制备过程中的反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述溶剂为卤代烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述溶剂为三氟甲苯、甲苯、氯仿、对二甲苯或均三甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述碱为无机碱或无机碱水溶液；其中无机碱为氟化钾、乙酸钾、碳酸钠、磷酸氢二钾或碳酸铯中的一种或多种；无机碱水溶液为乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯中的一种水溶液或多种水溶液组合。
5.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：反应温度为-40～30℃。
6.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：反应温度为0～25℃。
7.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述相转移催化剂用量为吡唑酮化合物ia用量的0.01-10mol％。
8.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述相转移催化剂用量为吡唑酮化合物ia用量的1mol％。
9.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：所述烷基化试剂与4-取代吡唑酮ia的投料摩尔比为1～2:1。
10.根据权利要求1所述的相转移催化吡唑酮不对称烷基化的方法，其特征在于：搅拌反应时间为12～48小时。
