本公开属于药物合成领域，涉及一种含氮桥杂环化合物的制备方法。
背景技术：
1、药物合成是化学制药工业的重要环节，涉及多种复杂的化学反应和工艺操作。传统的药物合成方式主要采用釜式反应器进行分批生产，存在反应效率低、质量不稳定、安全隐患大、能耗高、污染严重等缺点。为了解决这些问题，近年来出现了一种新的反应技术——连续流微反应技术。
2、连续流微反应技术是指利用微反应器(包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器等)以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器是一种具有亚毫米级别流道尺寸的化工过程强化设备，具有传质传热效率高、本质安全、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等优点。程荡等综述了连续流微反应技术在实现从起始原料到终端原料药或制剂的“端-到-端”连续合成制备方面的研究进展，以布洛芬为例，介绍了从苯乙酮到布洛芬片的六步连续流微反应技术路线，包括催化氢化、溴化、格氏反应、水解、结晶和干燥等步骤，实现了布洛芬片的高效制备。(连续流微反应技术在药物合成中的应用研究进展[j].化工进展,2019,38(1):556-575.)
3、尽管连续流微反应技术在药物合成中具有明显的优势，但也存在一些挑战和问题。通过微反应器进行气液两相反应是该领域的一个难题，气体密度远远小于液体，当量气体反应物的体积流速远大于液体，以至于微反应器内气液当量不准，或者流体不稳定。为解决这个问题，一般需要加压，这就导致工业化设备会有面临安全性差，设备材质要求高的问题。另外，气液两相反应需要持续的混合才能保证传质效果，一般会用被动混合板式反应器，这类反应器面临放大后压降大的问题。
4、为了解决微反应器用于气液两相反应的一些问题，martin david johnson等(design and comparison of tubular and pipes-in-series continuous reactors fordirect asymmetric reductive amination[j].organic process research&development,2016,20(7):1305-1320)采用垂直串联排管反应器(vertical pipes inseries reactor，即阵列式排管反应器)用于直接不对称还原胺化反应，使反应器内有稳定的气液两相流体，取得了良好的反应效果。不过，尚未有阵列式排管反应器应用于强放热低温气液两相反应的报道。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种新的含氮桥杂环化合物的制备方法，采用阵列式排管反应器解决了一类强放热气液两相反应的放大生产问题。
2、本公开一方面提供一种式(iii)所示化合物的制备方法，其中x为卤素，例如，氯、溴、碘，
3、
4、包括式(ii)所示化合物或其盐溶液与格氏试剂溶液、有机锂化合物溶液以及二氧化碳在阵列式排管反应器中反应的步骤。
5、在一些实施方案中，所述的阵列式排管反应器的排管内径为0.1-100mm，例如0.1mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm或任意两者数之间任意值，例如1-50mm。
6、在一些实施方案中，所述的阵列式排管反应器的排管长度为1-200cm，例如1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、15cm、20cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、50cm、60cm、70cm、80cm、90cm、100cm、110cm、120cm、130cm、140cm、150cm、160cm、170cm、180cm、190cm、200cm或任意两者数之间任意值，例如10-100cm。
7、在一些实施方案中，所述的阵列式排管反应器的排管数量为1-50根，例如1根、2根、3根、4根、5根、6根、7根、8根、9根、10根、12根、14根、16根、18根、20根、25根、30根、35根、40根、45根、50根或任意两者数之间任意值，例如1-20根。
8、在一些实施方案中，所述的阵列式排管反应器可采用分流合并式，注射式，混沌式的微混合方式。
9、所述的阵列式排管反应器的各个参数并没有严格的限制，可根据生产规模进行调整。
10、在一些实施方案中，所述方法包括式(ii)所示化合物或其盐先与格氏试剂混合反应，再与有机锂化合物混合反应，再与二氧化碳混合反应的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括式(ii)所示化合物或其盐先与格氏试剂在反应管中混合反应，再与有机锂化合物在反应管中混合反应，再与二氧化碳在阵列式排管反应器中混合反应的步骤。
11、在一些实施方案中，式(ii)所示化合物或其盐的溶剂可以是吡啶，喹啉、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种或多种，例如四氢呋喃。
12、在一些实施方案中，格氏试剂的溶剂可以是醚类、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，例如四氢呋喃。
13、在一些实施方案中，有机锂化合物的溶剂可以是醚类、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种，例如四氢呋喃或正己烷。
14、在一些实施方案中，式(ii)所示化合物或其盐的溶液的反应流速为1-500ml/min，例如1ml/min、5ml/min、10ml/min、20ml/min、30ml/min、40ml/min、50ml/min、60ml/min、70ml/min、80ml/min、90ml/min、100ml/min、120ml/min、140ml/min、160ml/min、180ml/min、200ml/min、250ml/min、300ml/min、350ml/min、400ml/min、450ml/min、500ml/min或任意两者数之间任意值，例如10-300ml/min。
15、在一些实施方案中，格氏试剂溶液的反应流速为1-500ml/min，例如1ml/min、5ml/min、10ml/min、20ml/min、30ml/min、40ml/min、50ml/min、60ml/min、70ml/min、80ml/min、90ml/min、100ml/min、120ml/min、140ml/min、160ml/min、180ml/min、200ml/min、250ml/min、300ml/min、350ml/min、400ml/min、450ml/min、500ml/min或任意两者数之间任意值，例如1-100ml/min。
16、在一些实施方案中，有机锂化合物溶液的反应流速为1-500ml/min，例如1ml/min、5ml/min、10ml/min、20ml/min、30ml/min、40ml/min、50ml/min、60ml/min、70ml/min、80ml/min、90ml/min、100ml/min、120ml/min、140ml/min、160ml/min、180ml/min、200ml/min、250ml/min、300ml/min、350ml/min、400ml/min、450ml/min、500ml/min或任意两者数之间任意值，例如10-200ml/min。
17、在一些实施方案中，二氧化碳的反应流速为1-100l/min，例如1l/min、2l/min、3l/min、4l/min、5l/min、6l/min、7l/min、8l/min、9l/min、10l/min、12l/min、14l/min、16l/min、18l/min、20l/min、25l/min、30l/min、35l/min、40l/min、45l/min、50l/min、60l/min、70l/min、80l/min、90l/min、100l/min或任意两者数之间任意值，例如1-30l/min。
18、在一些实施方案中，式(ii)所示化合物或其盐的溶液的反应流速与二氧化碳的反应流速的比例为100:1-10:1，例如90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1或任意两者数之间任意值，例如60:1-20:1。
19、所述反应的各个原料的流速并没有严格的限制，可根据阵列反应器的参数及生产规模进行调整。
20、在一些实施方案中，所述的格式试剂选自异丙基氯化镁、环己基氯化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基溴化镁、环己基溴化镁、甲基溴化镁和乙基溴化镁。
21、在一些实施方案中，所述有机锂化合物选自正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂。
22、在某些实施方式中，所述反应的反应温度可以是-50℃-50℃，例如可以是-20℃-25℃，或者-10℃-10℃。
23、本公开另一方面提供一种式(iv)所示化合物的制备方法，
24、
25、包括本公开所述的制备式(iii)所示化合物的步骤，以及式(iii)所示化合物与酸反应生成式(iv)所示化合物的步骤。
26、在一些实施方案中，所述的酸包括但不限于醋酸、苯甲酸、苯磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、酸、柠檬酸、乙二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基硫酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、草酸、双羟萘酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸。
27、本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的制备方法，包括本公开所述的制备式(iii)所示化合物的步骤。
28、
29、在一些实施方案中，还包括本公开所述的制备式(iv)所示化合物的步骤。
30、式(i)所示化合物可根据wo2022143845a1公开的方法制备，在此全文引用。
31、例如，可通过以下方法制备。
32、
33、在一些实施方案中，本公开所述的式(ii)所示化合物为在一些实施方案中，式(iii)所示化合物为在一些实施方案中，式(iv)所示化合物为在一些实施方案中，式(i)所示化合物为本公开另一方面提供式(iii)所示化合物或其盐，
34、
35、本公开另一方面提供式(iv)所示化合物或其盐，
36、
37、本公开所述的化合物的盐可以是任何形式的盐，包括但不限于合成过程中使用的常规盐类，例如有机盐和无机盐。无机酸盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等，有机酸可以是甲酸盐、乙酸盐、磺酸盐、三氟乙酸盐、任意取代的烷基磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、葡萄糖酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐等。
38、“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
39、本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键可以为或者同时包含两种构型。
40、虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
41、本公开中数值存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，总杂质的含量，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
42、本公开采用阵列式排管反应器解决了一类强放热气液两相反应的放大生产问题，反应收率高，产品纯度高，有利于工业化生产，可达年产20吨的规模。
1.一种式(iii)所示化合物的制备方法，其中x为卤素，
2.根据权利要求1所述的方法，所述的阵列式排管反应器的排管内径为0.1-100mm，优选1-50mm。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述的阵列式排管反应器的排管长度为1-200cm，优选10-100cm。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，所述的阵列式排管反应器的排管数量为1-50根，优选1-20根。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，所述方法包括式(ii)所示化合物或其盐先与格氏试剂混合反应，再与有机锂化合物混合反应，再与二氧化碳混合反应的步骤。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的方法，所述式(ii)所示化合物或其盐的溶液的反应流速为1-500ml/min，优选10-300ml/min。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，所述格氏试剂溶液的反应流速为1-500ml/min，优选1-100ml/min。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的方法，所述有机锂化合物溶液的反应流速为1-500ml/min，优选10-200ml/min。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的方法，所述二氧化碳的反应流速为1-100l/min，优选1-30l/min。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的方法，所述式(ii)所示化合物或其盐的溶液的反应流速与二氧化碳的反应流速的比例为100:1-10:1，优选60:1-20:1。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的方法，所述的格式试剂选自异丙基氯化镁、环己基氯化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基溴化镁、环己基溴化镁、甲基溴化镁和乙基溴化镁。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的方法，所述有机锂化合物选自正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂。
13.一种式(iv)所示化合物或其盐的制备方法，包括权利要求1-12任意一项所述的所述的制备式(iii)所示化合物的步骤，以及式(iii)所示化合物与酸反应生成式(iv)所示化合物的步骤，
14.一种式(i)所示化合物或其盐的制备方法，包括权利要求1-12任意一项所述的制备式(iii)所示化合物的步骤和/或权利要求13所述的制备式(iv)所示化合物的步骤，
15.式(iii)所示化合物或其盐，
16.式(iv)所示化合物或其盐，
