本发明属于药物化合物领域，具体涉及cyp11b2抑制剂及其在医药上的应用。
背景技术：
1、难治性高血压(resistant hypertension)，又称顽固性高血压，其定义为：应用3种作用机制互补的降压药(其中一种为利尿剂)治疗后血压仍不能达标，或者需要≥4种降压药物治疗方能使血压达标(＜130/80mmhg)，即可诊为顽固性高血压。我国临床实践中诊断顽固性高血压的界值为140/90mmhg。目前难治性高血压现有治疗手段主要包括药物干预：优化利尿剂治疗、盐皮质激素、联合治疗等；以及非药物干预：改变生活方式、dash饮食、减少盐摄入量、限制饮酒等。
2、醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。醛固酮的分泌可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)实现。即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，使肾脏重吸收钠离子增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠离子和水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。
3、醛固酮增多症(简称原醛症，pa)是由肾上腺皮质分泌过多的醛固酮而引起的高血压和低血钾综合征。pa是继发性高血压的常见原因，并且在患有顽固性高血压的患者中pa的患病率范围为14％-21％。最新证据显示醛固酮的增多与心血管和心脏代谢疾病有关。除此以外，醛固酮活性过多或不适当可导致心脏纤维化、炎症和重塑、病理性胰岛素分泌和/或外周抵抗，以及代谢综合征、肾损伤和死亡率增加。
4、除了促进肾脏保钠排钾，以维持水盐平衡的功能外，醛固酮的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式与局部组织的mr结合，调控靶器官功能。醛固酮可通过基因组的作用，即与胞内受体结合，调节不同靶基因表达和蛋白翻译；或者通过非基因组的快速作用，即不依赖胞内受体及转录和翻译的过程产生效应，该作用不被螺内酯等醛固酮受体拮抗剂所阻断。目前对醛固酮非基因组效应的研究越来越多，已发现醛固酮的非基因组信号通路涉及环磷酸腺苷(camp)、三磷酸肌醇(ip3)、钙离子(ca2+)、蛋白激酶c(pkc)、细胞外信号调节激酶(erk1/2)、磷脂酰肌醇3－激酶(pi3k)、非受体酪氨酸激酶(c－src)、血管紧张素ⅱ(angⅱ)、表皮生长因子受体(egfr)、nadph氧化酶/活性氧(ros)、一氧化氮合成酶(nos)、na+/h+交换蛋白(nhe)等。
5、除高血压外，近些年来，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识。人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管no的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的no。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。有动物实验中表明，醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤；醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。在心脏纤维化方面，一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善(4-18％)。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关性。这表明左室功能障碍和纤维化是一个并行的过程，并且可被醛固酮拮抗剂所逆转。
6、人类肾上腺皮质有两种细胞色素p450同工酶(cyp11b1即p450c11，cyp11b2即p450c11aldo)具有11β-羟化酶活性，两种同工酶均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇11β-羟化，分别催化皮质醇和皮质酮的合成。cyp11b1基因编码p450c11，其分子量约51kd，在束状带呈高表达，主要参与皮质醇的合成，受acth调节。cyp11b2基因编码醛固酮合酶(p450c11aldo)，其分子量49kd，主要在球状带表达，受肾素-血管紧张素系统调控，cyp11b2具有11β-羟化酶活性，同时有18-羟化酶和18-氧化酶活性，参与醛固酮的合成。cyp11b1和cyp11b2均定位于8号染色体长臂8q21-22上，其氨基酸序列有93％的同源性。如此高度的同源性，提示开发高选择性cyp11b2的抑制剂是一个重大挑战。lci-699(osilodrostat)是临床开发中的第一个醛固酮合酶抑制剂，低剂量可抑制醛固酮分泌并降低高血压患者的血压，但也会抑制cyp11b1从而抑制皮质醇合成，这些结果阻碍其在临床上用于治疗高血压。
7、目前，盐皮质激素受体拮抗剂(mra)为治疗原发性醛固酮增多症的首选药物。螺内酯是非特异性盐皮质激素受体拮抗剂，对射血分数降低型心衰、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病疗效显著，同时还可减少慢性肾病患者的蛋白尿，延缓慢性肾病进展。但由于螺内酯的选择性低，存在抗雄激素和孕激素相关副作用。相比而言，第二代盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮的选择性高，不良反应也大大降低，但其阻断盐皮质激素受体的作用低于螺内酯40倍。非甾体类代表mra以第三代盐皮质激素受体拮抗剂，包括非奈利酮、埃沙西林酮、阿帕利酮等为代表。与依普利酮和螺内酯相比，非奈利酮对mr的选择性更高，对其他类固醇受体和离子通道的影响较小，在肾脏中的累积量更大。非奈利酮的亲脂性更低，极性更高，不通过血脑屏障。非奈利酮没有活性代谢物，半衰期短，高钾血症可以更快地被纠正，对血压影响较小。埃沙西林酮是另一种新型非甾体盐皮质激素受体激动剂，已在日本获批用于治疗高血压和糖尿病肾病。由于与依普利酮和螺内酯相比，埃沙西林酮对盐皮质激素受体的效力和选择性较高，因此高钾血症、女性乳房发育、闭经和阳萎风险较小。第三代盐皮质激素受体拮抗剂有选择性高于螺内酯，而抗盐皮质激素受体的作用高于依普利酮的特点。前两代甾体类mra都有高血钾，男性阳痿，乳房发育；女性闭经等不良反应发生。虽然第三代的非甾体非奈利酮提高了选择性，当仍有高血钾的安全性问题；目前获批的适应症为，伴有慢性肾病(ckd)的2型糖尿病患者。mr和糖皮质激素受体和孕激素受体，雄激素受体等有保守的同源序列；mr除了醛固酮配体之外，还有其他配体，比如糖皮质激素和孕激素。因此，mra面临选择性差，安全性不好的问题。
8、baxtrostat是一种小分子药物，对cyp11b2具有高度选择性，可通过抑制cyp11b2酶(亦称为醛固酮合酶)来抑制醛固酮合成。研究表明，除降低血浆醛固酮水平和血压外，baxdrostat对血浆皮质醇水平没有实质性影响。使用baxdrostat抑制醛固酮合成或可扩大难治性高血压治疗药物的可能选择。其抑制醛固酮合成的获益也可能会超出难治性高血压本身，因为醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生理学有关。
9、因此，寻找能够实现效力与选择性更好的cyp11b2抑制剂，并且在实现治疗剂和方法以解决目前在治疗和预防疾病、障碍和其症状中未满足的需求方面将是有重要意义的。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、a环选自5-6元杂芳环；
5、x选自-o-、-n(rx1)-、-c(rx2)(rx3)-，其中rx1选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个rx11取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、-c(＝o)-c1-12烷基、-c(＝o)-c3-12环烷基、-c(＝o)-(3-12元杂环基)、-c(＝o)-o-c1-12烷基、-c(＝o)-o-c3-12环烷基、-c(＝o)-o-(3-12元杂环基)；rx2、rx3相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、cn、oh、无取代或任选被一个、两个或更多个rx21取代的下列基团：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；
6、y不存在或者选自-c(＝o)-、-s(＝o)2-、无取代或任选被一个、两个或更多个ry取代的-c1-3亚烷基-；
7、z选自-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、无取代或任选被一个、两个或更多个rz取代的下列基团：-c1-4亚烷基-、-n(rz1)-c1-4亚烷基-、-o-c1-4亚烷基-、-s-c1-4亚烷基-、-s(＝o)-c1-4亚烷基-、-s(＝o)2-c1-4亚烷基-，所述亚烷基任选地被选自下列的一个或多个基团间隔：-o-、-s-、-nrz2-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-；每个rz相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、cn、oh、氧代(＝o)、无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的下列基团：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、氨基、3-12元杂环基；或者连接在同一个碳原子上的两个rz与其连接的碳原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的下列基团：c3-8环烷基、3-12元杂环基；rz1、rz2相同或不同，彼此独立地选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基；
8、w选自-n(r7)-、-c(r8)(r9)-；
9、r7选自-s(＝o)2r71、-s(＝o)2or72、-s(＝o)2nr73r74、-c(＝o)r75、-c(＝o)or76、-c(＝o)nr77r78；
10、r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78相同或不同，彼此独立地选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r7a取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；
11、r8选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r8a取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；
12、r9选自无取代或任选被一个、两个或更多个r9a取代的下列基团：-(ch2)m-nr10r11、-(ch2)p-o-r12；
13、r10选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r10a取代的下列基团：-s(＝o)2r101、-c(＝o)r102、-c(＝o)or103、-c(＝o)-n(r104)(r105)；
14、r11选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r11a取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；
15、或者，r10和r11与其连接的n原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个r9a取代的下列基团：3-12元含n杂环基；
16、r12选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r12a取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基、-s(＝o)2r121、-c(＝o)r122、-c(＝o)or123、-c(＝o)-n(r124)(r125)；
17、r101、r102、r103、r104、r105、r121、r122、r123、r124、r125相同或不同，彼此独立地选自h、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；
18、r1、r2、r3、r4、r5、r6相同或不同，彼此独立地选自h、oh、cn、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基；
19、或者，r1、r2与它们连接的原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c3-12环烷基、3-12元杂环基；
20、或者，r3、r4与它们连接的原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个r3a取代的下列基团：c3-12环烷基、3-12元杂环基；
21、或者，r5、r6与它们连接的原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个r5a取代的下列基团：c3-12环烷基、3-12元杂环基；
22、m选自0、1、2、3、4、5或6；
23、n选自0、1、2；
24、r选自0、1、2；
25、s选自0、1、2、3；
26、p选自0、1、2、3、4、5或6；
27、ra、rb相同或不同，彼此独立地选自h、cn、oh、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个r’取代的下列基团：氨基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；每个r’相同或不同，彼此独立地选自cn、oh、氧代(＝o)、卤素、氨基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基；
28、ry、rx11、rx21、rz11、r1a、r3a、r5a、r7a、r8a、r9a、r10a、r11a、r12a相同或不同，每次出现时彼此独立地选自h、cn、oh、氧代(＝o)、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个r”取代的下列基团：氨基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基；每个r”相同或不同，彼此独立地选自cn、oh、卤素、氨基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基。
29、根据一些实施方案，x选自-o-、-n(rx1)-、-c(rx2)(rx3)-，其中rx1选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个rx11取代的下列基团：c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-c3-8环烷基、-c(＝o)-(3-8元杂环基)；
30、根据一些实施方案，x选自-n(rx1)-，其中rx1选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个rx11取代的下列基团：c1-3烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、-c(＝o)-c1-3烷基、-c(＝o)-c3-6环烷基、-c(＝o)-(3-6元杂环基)；
31、根据一些实施方案，x选自o或-n(rx1)-，其中rx1选自甲基、环丙甲酰基、乙酰基；
32、根据一些实施方案，每个rx11相同或不同，彼此独立地选自cn、oh、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
33、根据一些实施方案，rx2、rx3相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、cn、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基；
34、根据一些实施方案，x选自-ch2-；
35、根据一些实施方案，y不存在或者选自-c(＝o)-、无取代或任选被一个、两个或更多个ry取代的-c1-3亚烷基-(如亚甲基)；
36、根据一些实施方案，y选自-ch2-、-cf2-、-c(＝o)-；
37、根据一些实施方案，每个ry相同或不同，彼此独立地选自cn、oh、卤素(例如f或cl)、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
38、根据一些实施方案，z选自-o-、-s-、无取代或任选被一个、两个或更多个rz取代的下列基团：-c1-4亚烷基-、-nrz1-c1-4亚烷基-、-o-c1-4亚烷基-、-s-c1-4亚烷基-，所述亚烷基任选地被选自下列的一个或多个基团间隔：-o-、-s-、-nrz2-；
39、根据一些实施方案，每个rz相同或不同，彼此独立地选自卤素、cn、oh、氧代(c＝o)、无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的下列基团：c1-6烷基、c3-6环烷基；或者连接在同一个碳原子上的两个rz与其连接的碳原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的下列基团：c3-6环烷基、3-8元杂环基；
40、根据一些实施方案，每个rz相同或不同，彼此独立地选自卤素、cn、oh、氧代(c＝o)、c1-3烷基、c3-6环烷基；或者连接在同一个碳原子上的两个rz与其连接的碳原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个rz11取代的环丙基；
41、根据一些实施方案，rz1、rz2相同或不同，彼此独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基；
42、根据一些实施方案，每个rz11相同或不同，彼此独立地选自cn、oh、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
43、根据一些实施方案，z选自-c1-4亚烷基-、-o-c1-4亚烷基-；
44、根据一些实施方案，z选自-o-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-o-ch2-、-ch2n(ch3)-
45、根据一些实施方案，w选自-c(r8)(r9)-；r8选自h；r9选自-nr10r11或-o-r12；
46、根据一些实施方案，r10选自-c(＝o)r102、-c(＝o)-n(r104)(r105)；r11选自h；或者，r10和r11与其连接的n原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个r9a取代的3-6元含n杂环基(如四氢吡咯基)；
47、根据一些实施方案，r12选自-c(＝o)r122、-c(＝o)-n(r124)(r125)；
48、根据一些实施方案，r102、r104、r105、r122、r124、r125相同或不同，彼此独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基；
49、根据一些实施方案，r102、r104、r105、r122、r124、r125相同或不同，彼此独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基；
50、根据一些实施方案，r9选自
51、根据一些实施方案，a环选自吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、嘧啶环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环；
52、根据一些实施方案，a环选自噻吩环、吡唑环、嘧啶环、吡啶环、噻唑环；
53、根据一些实施方案，ra选自cn、oh、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个r’取代的下列基团：氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基；r’选自cn、oh、卤素；
54、根据一些实施方案，ra选自卤素、c1-6烷基；
55、根据一些实施方案，ra选自f、cl、br、甲基；
56、根据一些实施方案，a环具有如下结构：
57、
58、根据一些实施方案，具有如下结构：
59、
60、根据一些实施方案，所述式(i)所示的化合物选自如下所示的结构：
61、
62、其中，a环、x、y、z、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、ra、rb、rx1、r10、r11、n、r、s具有如本技术中所述的定义；
63、根据一些实施方案，所述式(i)所示的化合物选自如下所示的结构：
64、
65、其中，a环、ra、rb、rx1、r10、r11、r、s具有如本技术中所述的定义。
66、根据一些实施方案，所述式(i)化合物选自以下结构：
67、
68、根据本发明的实施方案，所述式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式i化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：
69、
70、本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
71、在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
72、所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种药物赋形剂用于递送活性化合物。
73、本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备cyp11b2抑制剂中的应用。
74、本发明进一步提供所述式i化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备诊断、预防和/或治疗难治性高血压、醛固酮增多症的药物中的用途。
75、本发明还提供了一种用于诊断、预防和/或治疗难治性高血压、醛固酮增多症或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
76、在一些实施方案中，所述化合物作为cyp11b2抑制剂，包括但不限于应用于：难治性高血压、醛固酮增多症。
77、根据一些实施例方案，所述醛固酮增多症选自肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征。
78、本发明的化合物可以与另外的治疗剂组合使用。
79、有益效果
80、本发明提供的化合物具有良好的cyp11b2抑制剂活性；本发明化合物不仅具有良好的生物学活性，安全性良好，且提高了cyp11b1抑制剂的选择性；进一步地，本发明提供的化合物可抑制醛固酮，并且对血浆皮质醇水平没有实质性影响。
81、术语定义与说明
82、本技术通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个r取代”意味着可以不被r取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个r取代。
83、“更多个”表示三个或三个以上。
84、术语“c1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链和支链烷基，“c1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。术语“亚烷基”表示相应的二价基团，包括例如“c1-6亚烷基”、“c1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。
85、术语“c1-12烷氧基”应理解为“c1-12烷基-o-”，c1-12烷基如上所定义。
86、术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“c3-10环烷基”指3至10个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[1.1.1]戊基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
87、术语“c6-14芳基”应理解为具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“c6-10芳基”，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“c14芳基”)，例如蒽基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。
88、术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～14个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，例如“5-10元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4ah咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7h-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2h-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5h-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1h-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54h-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4h-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4h-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。当所述5-14元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-14元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-14元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-14元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
89、除非另有定义，术语“3-14元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-或14-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自o、s和n的杂原子，其中n和s还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自o、s和n的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基；或8元环，如任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-14元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-14元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-14元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-14元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子，或者哌嗪基上的碳原子与其它基团相连。
90、术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
91、术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
92、术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
93、术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
94、“卤代”指被一个或多个卤素取代。
95、如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
96、本领域技术人员可以理解，当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中，连接基团z选自-o-ch2-，此时-o-ch2-既可以从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和羰基构成也可以按照从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和羰基构成所述连接基团只有在这样的连接方式产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
97、本领域技术人员可以理解，式(i)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
98、本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
99、根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为r或s构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的n-保护的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
100、可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
101、术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
102、术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
1.一种式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，w选自-c(r8)(r9)-；
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，a环选自吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、嘧啶环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物选自如下所示的结构：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中的至少一种；任选地，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中的至少一种或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的应用，
9.一种用于诊断、预防和/或治疗难治性高血压、醛固酮增多症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者单独施用有效量的至少一种权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，或任选地，和至少一种其他类型的治疗剂组合。
10.根据权利要求8所述的应用或根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症与醛固酮分泌增加有关；优选地，所述化合物可抑制醛固酮，并且对血浆皮质醇水平没有实质性影响。
