本发明属于核医学药物，具体讲，涉及一种新的fap抑制剂、基于该fap抑制剂的靶向fap核素探针，以及所述fap抑制剂和靶向fap核素探针在制备靶向fap的肿瘤显像剂/肿瘤治疗药物中的应用。
背景技术：
1、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein，fap)，又称为脯氨酸内肽酶fap或seprase，是一种ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶。其主要存在于肿瘤相关成纤维细胞、间充质细胞和肿瘤细胞表面，是ii型跨膜丝氨酸蛋白酶家族的一员，具有二肽酶和胶原酶活性。fap选择性地上调于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等，但在其他组织、良性或癌前病变的上皮损伤中几乎不表达。此外，研究发现，fap在炎症和细胞纤维化相关的疾病中也明显表达，包括伤口愈合、类风湿性关节炎、骨关节炎、肝硬化、肺纤维化、心肌梗死后的心室重构。这些表达差异使得fap成为了癌症和炎症疾病潜在的影像学和放射治疗靶点。
2、在本领域中，fap抑制剂(fapi)作为应用于肿瘤治疗的方案受到广泛关注。近年来许多fap抑制剂进入临床研究，如68ga-fapi-04、68ga-fapi-46、68ga-oncofap-dotaga、177lu-fapi-04等，为多种癌症病灶的精准定位和靶向杀伤提供了有力的工具。但是它们在肿瘤内的滞留时间相对较短，肿瘤摄取绝对值较低，体内清除过快，导致其在fap表达不高肿瘤内的摄取以及显像效果不理想，同时也限制了长半衰期治疗核素对靶细胞或组织的杀伤作用。因此，开发肿瘤摄取更高、滞留时间更长、非靶组织摄取低且清除快的fap靶向探针，对于推动fap靶向诊疗一体化药物具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种fap抑制剂和靶向fap核素探针及其在制备靶向fap的肿瘤显像剂/肿瘤治疗药物中的应用。
2、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
3、本发明第一方面提供了一种式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，
4、
5、其中：
6、连接子l选自c1-c15亚烷基(优选c1-c12亚烷基)、
7、
8、r1选自
9、r2选自氰基或硼酸基；
10、r3独立地选自卤素或h；
11、n1＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，优选为4、5、6、7、8、9、10、11、12；
12、n2＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
13、n3＝3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，优选为4、5、6；
14、n4＝1、2、3、4或5，优选为2、3。
15、在一优选实施方式中，连接子l中哌嗪未取代端、哌啶未取代端或三氮唑环未延伸端与r1侧连接。
16、在一优选实施方式中，r1中氧端或氮甲基端与喹啉侧连接。
17、在一优选实施方式中，r1选自
18、r2选自氰基；
19、r3独立地选自f或h。
20、在一优选实施方式中，式i的化合物选自以下化合物：
21、
22、
23、
24、
25、
26、
27、
28、
29、
30、
31、术语“氰基”是指-cn。
32、术语“硼酸基”是指-b(oh)2。
33、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
34、术语“c1-c15烷基”是指链上具有1至15个碳原子的直链或支链饱和烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
35、术语“c1-c15亚烷基”是指链上具有1至15个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基等。
36、“盐”是指分子与对应的有机酸、无机酸或者有机碱、无机碱形成相应的盐，例如化合物的盐酸、甲酸、三氟乙酸、琥珀酸、甲磺酸盐等。
37、“水合物”是指含有水的化合物。
38、本发明也包含这里公布的任何一种新的中间体。
39、本发明第二方面提供了一种所述式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物在制备fap抑制剂或靶向fap核素探针中的应用。
40、本发明第三方面提供了一种靶向fap核素探针，该探针为放射性核素标记的所述式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物中的一种或几种。
41、在一优选实施方式中，所述放射性核素包括放射性诊断核素和放射性治疗核素；
42、所述放射性诊断核素选自：86y、al[18f]、51mn、52mmn、52gmn、64cu、67ga、68ga、89zr、99mtc、111in、123i、124i、125i等中的任意一种，优选90y、al[18f]、64cu、68ga、89zr、99mtc、124i等中的任意一种；
43、所述放射性治疗核素选自：67cu、90y、125i、131i、153sm、166ho、177lu、186re、188re、211at、212pb、212bi、213bi、223ra、225ac、227th等中的任意一种；优选67cu、90y、125i、131i、177lu、223ra、225ac、211at等中的任意一种。
44、本发明第四方面提供了一种靶向fap核素探针在制备靶向fap的肿瘤显像剂或肿瘤治疗药物中的应用。
45、在一优选实施方式中，肿瘤显像剂为pet和/或spect分子显像诊断剂；肿瘤治疗药物为放射性核素治疗药物。
46、有益效果：
47、本发明所述的放射性核素标记的fap抑制剂对肿瘤表现出了良好的亲和性。标记温度为25℃或37℃，相比fapi-04所用的dota，本放射性探针标记条件更加温和。在动物显像实验中，靶向fap的放射性探针在注射0.5h后，肿瘤区域即有明显的放射性聚集，在注射4h时，仍滞留了明显的放射性。与已被广泛接受的68ga-fapi-04相比，本发明具有较高的病灶摄取和滞留时间，靶/非靶比值高，可以达到更好的诊断及治疗效果，是目前其它fapi显像剂所不具备的，更加有利于该类探针的商业化应用与临床推广。
48、在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或
技术实现要素：
或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
1.一种式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，
2.根据权利要求1所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，其中，连接子l中哌嗪未取代端、哌啶未取代端或三氮唑环未延伸端与r1侧连接。
3.根据权利要求1所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，其中，r1中氧端或氮甲基端与喹啉侧连接。
4.根据权利要求1所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，其中，
5.根据权利要求1所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，其中，
6.根据权利要求1所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物，其中，式i的化合物选自以下化合物：
7.权利要求1-6所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物在制备fap抑制剂或靶向fap核素探针中的应用。
8.一种靶向fap核素探针，该探针为放射性核素标记的权利要求1-6所述的式i所示的化合物，或其前体化合物、同位素化合物、盐或水合物中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的靶向fap核素探针，其中所述放射性核素包括放射性诊断核素和放射性治疗核素；
10.权利要求8或9所述的靶向fap核素探针在制备靶向fap的肿瘤显像剂或肿瘤治疗药物中的应用；
