本发明涉及一种作为polθ(dna polymerase theta，pol-theta；polθ)抑制剂有用的新型杂环化合物及含该化合物的药物组合物。
背景技术：
1、针对dna修复缺陷是一种经证实的癌症治疗有效策略。然而，dna修复缺陷引起的癌症往往依赖于代表“致命弱点”的备用dna修复途径，该途径可能成为用于去除癌细胞的目标，也是合成致死(synthetic lethality)的基础。这种合成致死的例证是brca缺陷型乳腺癌和卵巢癌治疗中多聚(adp-核糖)聚合酶(poly adp-ribose polymerase；parp)抑制剂的成功。
2、dna双链断裂(dnadouble-strand breaks；dsbs)的有力修复对维持基因组稳定性和细胞活力至关重要。dsb可以通过同源重组(homologous recombination；hr)、非同源末端连接(non-homologous end-joining；nhej)和替代-nhej(alt-nhej)这三种主要途径之一进行修复。微同源介导的末端连接(microhomology-mediated end-joining；mmej)是最具特性的替代-nhej机制。
3、另一方面，许多遗传学研究都强调了polθ在高等生物体内刺激mmej的作用。尤其，发现缺乏hr、nhej或atm(ataxia-telangiectasia mutated；a-t mutated)的癌细胞高度依赖于polθ表达。polθ的表达在正常细胞中几乎没有，但在乳腺癌、肺癌和卵巢癌中却上调。此外，polθ的表达增加与乳腺癌的不良预后有关。重要的是，polθ在正常组织中被高度抑制，但在相关的癌症样本中却上调，这表明高表达与疾病有关联。此外，polθ的抑制或遏制在肿瘤细胞中赋予了辐射敏感性。另外，polθ的抑制可以防止brca2突变的mmej依赖性功能逆转，这是肿瘤中出现顺铂(cisplatin)和parpi抗性的基础。因此，在有dna修复缺陷的癌症中，polθ是一个有吸引力的新型合成致死疗法的目标，因而有必要提供有效的polθ抑制剂，以治疗癌症。
4、因此，本发明人研究了新的化合物，发现具有与迄今报道的polθ抑制剂不同化学结构的化合物具有优良的polθ抑制效果，从而完成了本发明。尽管属于本发明的化合物本身主要具有polθ抑制活性，但是不排除在体内被吸收后，由于特殊的体内环境或代谢过程的产物等作为激动剂表现出药理作用的可能性。
技术实现思路
1、技术问题
2、本发明旨在提供一种作为polθ(polθ)抑制剂有用的新型杂环化合物及含该化合物的药物组合物。
3、技术方案
4、为了解决上述的问题，本发明提供一种由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药：
5、[化学式1]
6、
7、在上述化学式1中，
8、a为取代或未取代的吡啶基；或取代或未取代的苯基，
9、r1各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基，或者与一个碳键合的两个r1彼此键合形成氧代(＝o)，
10、n为0至7的整数，
11、l为c1-3亚烷基，
12、其中，l未取代或被选自由氘、卤素、氰基、c1-4烷基和c1-4卤代烷基所组成的群组中的一种以上取代基取代，
13、r2各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基，
14、m为0至4的整数，
15、x为-c(r3)2-、-o-c(r3)2-(其中，o与l连接)、-o-、-s-或-n(r4)-，
16、r3和r4各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基或c1-4卤代烷基。
17、另外，本发明提供一种药物组合物，其包含所述化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
18、另外，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其作为有效成分包含所述化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
19、有益效果
20、本发明的由化学式1表示的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药可以有效地用于预防或治疗癌症疾病。
1.一种由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
13.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至13中任何一项所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
15.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其作为有效成分包含权利要求1至13中任何一项所述的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
