背景技术：
1、外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(enpp1)酶存在于宽广范围的组织和细胞类型(诸如淋巴细胞、巨噬细胞、肝脏、脑、心脏、肾脏、血管平滑肌细胞以及软骨细胞)中。enpp1水解atp以及其他核苷三磷酸且释放amp或其他核苷单磷酸以及焦磷酸盐(ppi)。该酶也可水解其他核苷单磷酸酯。enpp1已经识别为经培养细胞、组织提取物以及血液中的优势2’-3’-cgamp水解酶。来自于enpp1敲除小鼠的组织和血液缺乏2’-3’-cgamp水解酶活性。enpp1水平升高与钙化性主动脉瓣疾病(cavd)以及焦磷酸钙二水合物(cppd)疾病相关联，其是一种由于关节及周围组织中的cppd晶体沉积引起的炎性疾病。enpp1表达在某些肝细胞癌、神经胶质母细胞瘤、黑素瘤、睾丸癌、胰腺癌、甲状腺癌或乳腺癌中上调且与对化学疗法的抗性相关联。enpp1上调和enpp1的变异体也与胰岛素抗性以及2型糖尿病相关联，且据报导，enpp1的酶活性是抑制胰岛素受体信号传导所必需。
2、环状gmp-amp合成酶(cgas)是一种模式识别受体，其响应于衍生自病毒、细菌、受损线粒体或癌细胞的dna的存在而从atp和gtp合成内源信使分子cgamp。然后，该cgamp分子结合至干扰素基因(sting)蛋白的刺激因子，其启动活化先天免疫的信号传导反应且导致产生i型干扰素、抗病毒以及免疫刺激细胞因子。该cgas酶、cgamp信使和sting也参与对抗rna病毒的宿主防御以及肿瘤发展的免疫控制。enpp1已识别为天然水解cgamp的酶且因此抵消抵对抗感染媒介物(infectious agents)、受损细胞和癌细胞的先天免疫反应。不可水解的cgamp类似物在诱导功能性免疫反应上的功效高于天然可水解的cgamp的功效。已证实病毒感染通过enpp1过度表达而促进且通过enpp1的沉默而减弱。
3、因此，cgamp水解的抑制剂可用于增加免疫反应抵抗癌细胞以及肿瘤且抵抗rna或dna病毒或细菌的感染的有效性。enpp1和cgamp的抑制剂或核苷三磷酸水解也可用于治疗与核苷酸酶水平升高、核苷三磷酸减低、cgamp降低或核苷单磷酸酯含量降低相关联的炎性疾病或与核苷或核苷单磷酸水平升高相关联的疾病。出于这些原因，enpp1是一种用于治疗疾病诸如癌症和病毒感染的吸引人的治疗靶标。
技术实现思路
1、本文公开了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、环a是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
5、l是键、-nh-或-o-；
6、每个r1独立地是卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
7、或相同原子上的两个r1在一起形成氧代；
8、n是0至6；
9、r2是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；
10、r3是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；
11、是单键或双键；其中：
12、当是双键时，x是n或crx且y是n或cry；
13、当是单键时，x是c(＝o)且y是nry1或c(ry2)2；
14、rx是氢、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个r取代；
15、ry是氢、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个r取代；
16、ry1是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个r取代；
17、每个ry2独立地是氢、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地且任选地被一个或多个r取代；
18、环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
19、每个r4独立地是卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
20、或相同原子上的两个r4在一起形成氧代；
21、m是0至4；
22、r5是氢、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
23、r6是氢、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
24、每个ra独立地是c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个r取代；
25、或两个ra与其所连接的原子在一起形成任选地被一个或多个r取代的杂环烷基；
26、每个rb独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个r取代；
27、或两个rb其所连接的原子在一起形成任选地被一个或多个r取代的杂环烷基；
28、rc和rd各自独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个r取代；
29、或rc和rd与其所连接的原子在一起形成任选地被一个或多个r取代的杂环烷基；且
30、每个r独立地是卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；
31、或相同原子上的两个r形成氧代。
32、在式(i)化合物的一些实施方案中，该化合物具有式(ia)：
33、
34、在式(i)化合物的一些实施方案中，该化合物具有式(ib)：
35、
36、本文还公开了一种治疗对象的癌症的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是实体瘤。在一些实施方案中，该实体瘤是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠直肠癌或肉瘤。在一些实施方案中，该癌症是恶性血液病。在一些实施方案中，该恶性血液病是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，该恶性血液病是b细胞恶性病。在一些实施方案中，该恶性血液病是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，该癌症是转移性癌症。
37、本文还公开了一种治疗有需要对象的感染的方法，其包括施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。在一些实施方案中，该感染是病毒感染。在一些实施方案中，该病毒感染是由于dna病毒所致。在一些实施方案中，该病毒感染是由于疱疹病毒所致。在一些实施方案中，该疱疹病毒选自单纯疱疹病毒1(hsv-l)、单纯疱疹病毒2(hsv-2)、水痘-带状疱疹病毒(vzv)、艾伯斯坦-巴尔病毒(epstein-barr virus)(ebv)、人类巨大细胞病毒(hcmv)、人类疱疹病毒6a(hhv-6a)、人类疱疹病毒6b(hhv-6b)、人类疱疹病毒7(hhv-7)以及卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)相关疱疹病毒(kshv)。在一些实施方案中，该疱疹病毒是单纯疱疹病毒1(hsv-l)。在一些实施方案中，该病毒感染是由于逆转录病毒所致。在一些实施方案中，该逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒(hiv)。在一些实施方案中，该逆转录病毒是hiv-1、hiv-2或人类嗜t淋巴细胞病毒(human t-lymphotropicvirus)(htlv)。在一些实施方案中，该病毒感染是由于肝炎病毒所致。在一些实施方案中，该肝炎病毒是乙型肝炎病毒(hbv)或丁型肝炎病毒(hdv)。在一些实施方案中，该病毒感染是由于痘苗病毒(vacv)、腺病毒或人类乳头瘤病毒(hpv)所致。在一些实施方案中，该病毒感染是由于rna病毒所致。在一些实施方案中，该病毒感染是由于登革热病毒(denguefever virus)、黄热病病毒(yellow fever virus)、埃博拉(ebola)病毒、马尔堡(marburg)病毒、委内瑞拉(venezuelan)脑炎病毒或寨卡(zika)病毒所致。
38、援引并入
39、本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文中，其引用程度如同将每个单独的出版物、专利或专利申请特别地且单独地指示为以引用的方式并入。
1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r独立地是卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；或相同原子上的两个r形成氧代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(ia)：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n且y是n。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是crx且y是n。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是n且y是cry。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是crx且y是cry。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rx是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或环烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rx是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或环烷基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ry是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或环烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ry是氢或c1-c6烷基。
12.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(ib)：
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是nry1。
14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是c(ry2)2。
15.如权利要求1、2、12或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ry1是氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
16.如权利要求1、2、12或14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个ry2独立地是氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是环烷基或杂环烷基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是环烷基。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是杂环烷基。
20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是芳基或杂芳基。
21.如权利要求1至16或20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是芳基。
22.如权利要求1至16或20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是杂芳基。
23.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是苯基或吡啶基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l是键。
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l是-nh-。
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l是-o-。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0至2。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。
32.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1或2。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢或c1-c6烷基。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢或c1-c6烷基。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是环烷基或杂环烷基。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是环烷基。
41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是杂环烷基。
42.如权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是芳基或杂芳基。
43.如权利要求1至38或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是芳基。
44.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是苯基。
45.如权利要求1至38或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是杂芳基。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是含有1至3个氮和0至1个氧的5-或6元杂芳基。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地是卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地是卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地是卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地是c1-c6烷基。
51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0至2。
52.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0或1。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢、-cn、-ora、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是-ora或c1-c6烷基。
56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是c1-c6烷氧基或c1-c6烷基。
57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是氢、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。
59.如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是氢或c1-c6烷基。
60.如权利要求1至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、rx、ry、ry1、ry2、ra、rb、rc和rd基团中的一者或多者包含的氘的百分比高于氘的天然丰度。
61.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
62.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
63.一种治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求62所述的药物组合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述实体瘤是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠直肠癌或肉瘤。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是恶性血液病。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述恶性血液病是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述恶性血液病是b细胞恶性病。
69.如权利要求66所述的方法，其中所述恶性血液病是多发性骨髓瘤。
70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性或难治性癌症。
71.如权利要求63至70中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
72.一种治疗有需要对象的感染的方法，其包括施用如权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求62所述的药物组合物。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述感染是病毒感染。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述病毒感染是由于dna病毒所致。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中所述病毒感染是由于疱疹病毒所致。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述疱疹病毒选自单纯疱疹病毒1(hsv-l)、单纯疱疹病毒2(hsv-2)、水痘-带状疱疹病毒(vzv)、艾伯斯坦-巴尔病毒(ebv)、人类巨大细胞病毒(hcmv)、人类疱疹病毒6a(hhv-6a)、人类疱疹病毒6b(hhv-6b)、人类疱疹病毒7(hhv-7)以及卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(kshv)。
77.如权利要求75或76所述的方法，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒1(hsv-l)。
78.如权利要求73或74所述的方法，其中所述病毒感染是由于逆转录病毒所致。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒(hiv)。
80.如权利要求73或74所述的方法，其中所述病毒感染是由于肝炎病毒所致。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述肝炎病毒为乙型肝炎病毒(hbv)或丁型肝炎病毒(hdv)。
82.如权利要求73或74所述的方法，其中所述病毒感染是由于痘苗病毒(vacv)、腺病毒或人类乳头瘤病毒(hpv)所致。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述病毒感染是由于rna病毒所致。
84.如权利要求73或74所述的方法，其中所述病毒感染是由于登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉脑炎病毒或寨卡病毒所致。
