本发明涉及一种类卟啉-白杨素偶合物及其合成方法，还涉及类卟啉-白杨素偶合物在制备光动力疗法结合化疗法抗肿瘤试剂中的应用，属于药物合成。
背景技术：
1、癌症在世界上仍然是造成人类非正常死亡的主要原因，恶性肿瘤严重威胁着人类的生命健康。目前外科手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗虽取得了一定的成效，但也存在着创伤性大、毒副作用大、肿瘤易复发等诸多问题。
2、光动力疗法(photodynamic therapy，pdt)作为一种新兴的高效治疗方式，利用激光使富集在病灶处的光敏剂发生系统间交叉并迅速形成其三重态激发态，将能量转移到基态氧(3o2)以产生具有细胞毒性的单线态氧(1o2)。因此上pdt具有毒性低、创伤小、选择性好等优点。pdt已应用于皮肤癌、鳞状细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌及其他许多癌症的治疗。
3、光动力疗法-化疗联合抗肿瘤可以在光照下发挥光动力疗法和化疗双重效果，增强其对癌细胞的杀伤能力，减弱化疗药物对人体的副作用，这在研究上具有很大的意义和价值。
4、白杨素为黄酮类化合物，在体外研究中对乳腺癌、宫颈癌、恶性胶质瘤、食管癌、结肠癌、前列腺癌等均显示出强大的抗肿瘤效应。但白杨素等化疗药物通常在使用中存在生物利用度低或毒副作用大等问题。而卟啉类化合物具有大环共轭结构，是最常见的光敏剂，且卟啉类光敏剂具有易在肿瘤病灶中蓄积、细胞暗毒性低，在近红外窗口周围吸收强、单线态产氧率高等优点。
5、中国专利(cn109912607a)公开了一类新型的卟啉-白杨素衍生物，该专利是以化学合成的羟基卟啉为母体，以不同碳原子数的二溴代烷烃为衔接链，将白杨素酚羟基和卟啉酚羟基以醚键的形式偶合，得到一类新型的抗肿瘤化合物，但是这类卟啉化合物含有对称性骨架结构，其在q段的吸收波长相对较小，且其主要通过稳定性好的键合方式进行偶合，难以在癌细胞降解释放出载体和抗肿瘤药物。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种类卟啉-白杨素偶合物，该偶合物以具有光敏性质的类卟啉作为载体，具有抗癌活性的白杨素作为化疗药物，两者的偶合物在可见光400～750nm有吸收，可作为光动力与化疗相结合的抗癌药物。
2、本发明的第二个目的是在于提供一种类卟啉-白杨素偶合物的新合成方法，该方法采用的类卟啉来源广，条件温和，偶合效率高，目标偶合物收率高，有利于大规模生产。
3、本发明的第三个目的是在于提供一种类卟啉-白杨素偶合物的应用，该偶合物具有光动力和化疗的双重生物活性，可作为抗肿瘤药物应用。
4、本发明的第四个目的是在于提供一种类卟啉的制备方法，简化了类卟啉原料焦脱镁叶绿酸a的获得工艺和提高收率，可以降低类卟啉-白杨素偶合物的合成成本。
5、为了实现上述技术目的，本发明提供了一种类卟啉-白杨素偶合物，其具有
6、式1、式2、式3或式4结构式：
7、
8、
9、其中，
10、r1和r3选自r选自或c1～c10的烷基；r2、r8和r9独立选自h、或c1～c10的烷基；
11、r4和r5选自h或r6和r7独立选自r10、r11、r12和r13独立选自h或且式1～式4中均至少包含一个
12、作为一个优选的方案，类卟啉-白杨素偶合物具有以下结构式：
13、
14、本发明还提供了一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，该方法是：
15、将含羧基的类卟啉与白杨素的酚羟基通过酯化反应进行偶联，即得；或者，
16、将含乙烯基的类卟啉与白杨素的酚羟基通过间接加成反应进行偶联，即得；或者，
17、将含羧基和乙烯基的类卟啉与白杨素的酚羟基通过酯化反应和/或间接加成反应进行偶联，即得；
18、所述类卟啉具有式5、式6、式7或式8结构：
19、
20、
21、其中，
22、r15和r16选自r0选自c1～c10的烷基；
23、r14、r17和r18独立选自h或c1～c10的烷基。
24、作为一个优选的方案，所述酯化反应的条件为：以dcm为溶剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和/或n,n'-二环己基碳酰亚胺为缩合剂，4-二甲氨基吡啶和/或1-羟基苯并三唑为催化剂，在0～25℃反应12～24小时。溶剂还可以选择氯仿和四氢呋喃(thf)，但是效果要差于二氯甲烷(dcm)。优选的催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)。优选的反应温度为15～25℃。
25、作为一个优选的方案，含羧基的类卟啉或含羧基和乙烯基的类卟啉中羧基含量与缩合剂、白杨素及催化剂的物质的量之比为1:(1.5～2):(1.5～2):0.5，且缩合剂和白杨素的投料比例相同。
26、作为一个优选的方案，所述间接加成反应的过程为：含乙烯基的类卟啉或含羧基和乙烯基的类卟啉先与溴化氢进行加成反应，再与白杨素进行亲核取代反应。
27、作为一个优选的方案，所述加成反应的条件为：以溴化氢-醋酸混合溶液作为加成试剂，在0～25℃反应8～16小时。所述溴化氢-醋酸混合溶液为33％溴化氢-醋酸混合溶液，及溴化氢质量浓度为33％。
28、作为一个优选的方案，所述亲核取代反应的条件为：以k2co3为碱试剂，18-冠醚-6为助溶剂，在0～25℃反应8～16小时。
29、本发明还提供了一种类卟啉-白杨素偶合物的应用，用于制备光动力疗法结合化疗法抗肿瘤试剂。本发明以焦脱镁叶绿酸a(ppa)与白杨素(chrysin)酯化偶联产物ppa-c为例验证了其对黑色素瘤的光动力和化疗双重抗肿瘤效果。
30、本发明还提供了一种类卟啉的制备方法，该方法是将蚕沙泥与酸降解溶剂混合进行酸解反应，待酸解反应完成后，反应混合液通过减压蒸馏回收醋酸后倒入饱和食盐水中，析出类卟啉粗品；所述酸降解溶剂由浓盐酸与醋酸按照体积比1:8～10组成；所述酸降解溶剂与蚕沙泥的液固比为2.5～5ml:1g。所述酸解反应在室温下进行，反应时间为8～16小时。
31、本发明涉及的类卟啉可以来源于叶绿素a的降解产物，例如以含叶绿素a的蚕沙泥为原料通过酸降解提取得到：
32、叶绿素a的酸降解路线如下：
33、
34、由叶绿素a经酸降解制备化合物1和化合物2通常采用盐酸乙醚法，所用盐酸通常为乙醚的1～5倍量(参考文献：“蚕沙中叶绿素a降解过程的化学研究”，姚建忠等，中草药，1999，(08):568-571)。
35、本发明中用醋酸代替乙醚，并且极大降低了所用盐酸的比例(盐酸与醋酸体积比为1：8～10)，经减压旋蒸可回收大部分醋酸，剩余醋酸和盐酸加入10倍量冷的饱和食盐水，即可析出叶绿素a酸降解粗品。
36、本发明的类卟啉与白杨素通过酯化反应偶合(以焦脱镁叶绿酸a为例进行说明)：
37、
38、本发明以edci为脱水缩合剂，dmap为亲核催化剂，将焦脱镁叶绿酸a与白杨素在dcm中进行酯化偶联，条件温和，且因白杨素不溶于dcm，这便减少了白杨素与脱水缩合剂直接反应的副产物，得到纯度更高的酯化偶联产物。
39、类卟啉与白杨素加成偶联(以焦脱镁镁叶绿酸a甲酯为例进行说明)：
40、
41、本发明通过两步法来制备叶绿素a衍生物与白杨素的加成偶联产物，在室温反应，减少了溴代卟啉中间体在碱性条件下发生消除反应，以此得到白杨素亲核取代产物，以及水解副产物，提升了原料转化率。
42、本发明制备的部分类卟啉-白杨素偶合物的分子结构如下：
43、
44、本发明的类卟啉包含羧基或乙烯基，如叶绿素a酸降解衍生物、血红素衍生物及人工合成的卟啉化合物，包括但不局限于下列化合物：
45、
46、相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
47、本发明提供的类卟啉-白杨素偶合物以具有光敏性质的类卟啉作为载体，具有抗癌活性的白杨素作为化疗药物，特别是两者的偶合物在可见光400～750nm有吸收，可作为光动力与化疗相结合的抗癌药物，同时类卟啉-白杨素偶合物中类卟啉和白杨素可以利用具有生物活性的酯基键合，其在癌细胞外稳定性好，而在癌细胞内易于降解释放抗肿瘤药物。
48、本发明提供的类卟啉-白杨素偶合物的合成方法原料来源广，条件温和，偶合效率高，目标偶合物收率高，有利于大规模生产。
49、本发明提供的类卟啉原料的合成方法简单，收率高，大大降低了类卟啉-白杨素偶合物的原料成本。
1.一种类卟啉-白杨素偶合物，其特征在于：具有式1、式2、式3或式4结构式：
2.根据权利要求1所述的一种类卟啉-白杨素偶合物，其特征在于：具有以下结构式：
3.权利要求1或2所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：将含羧基的类卟啉与白杨素的酚羟基通过酯化反应进行偶联，即得；
4.根据权利要求3所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：所述酯化反应的条件为：以dcm为溶剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和/或n,n'-二环己基碳酰亚胺为缩合剂，4-二甲氨基吡啶和/或1-羟基苯并三唑为催化剂，在0～25℃反应12～24小时。
5.根据权利要求3或4所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：含羧基的类卟啉或含羧基和乙烯基的类卟啉中羧基含量与缩合剂、白杨素及催化剂的物质的量之比为1:(1.5～2):(1.5～2):(0.4～0.6)，且缩合剂和白杨素的投料比相同。
6.根据权利要求3所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：所述间接加成反应的过程为：含乙烯基的类卟啉或含羧基和乙烯基的类卟啉先与溴化氢进行加成反应，再与白杨素进行亲核取代反应。
7.根据权利要求6所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：所述加成反应的条件为：以溴化氢-醋酸混合溶液作为加成试剂，在0～25℃反应8～16小时。
8.根据权利要求6所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的合成方法，其特征在于：所述亲核取代反应的条件为：以k2co3为碱试剂，18-冠醚-6为助溶剂，在0～25℃反应8～16小时。
9.一种类卟啉的制备方法，其特征在于：将蚕沙泥与酸降解溶剂混合进行酸解反应，待酸解反应完成后，反应混合液通过减压蒸馏回收醋酸后倒入饱和食盐水中，析出类卟啉粗品；
10.权利要求1或2所述的一种类卟啉-白杨素偶合物的应用，其特征在于：用于制备光动力疗法结合化疗法抗肿瘤试剂。
