本发明涉及医疗器械，具体涉及载药装置和实现长期药物释放的涂层，特别涉及经腔内递送的植入医疗装置，例如药物洗脱支架，以及相关的制备方法。
背景技术：
1、药物洗脱支架(drug-eluting stent，des)由以下三个部分组成：金属骨架、聚合物涂层以及其上承载的抗再狭窄的药物。自des应用以来，聚合物涂层一直是des中重要的组成部分，用作药物的载体，控制药物的释放，防止支架内血栓的形成和再狭窄。
2、des目前主要分为永久聚合物或者生物可降解聚合物两类。
3、生物可降解聚合物主要采用聚乳酸等材料，随des植入后在人体组织和血液环境内降解为二氧化碳和水，涂层伴随药物释放而降解逐渐变薄并最终消失，所载药物在体内释放动力学曲线一般被认为受生物可降解聚合物的降解特性和载药浓度共同影响。
4、永久聚合物主要是氟化聚合物，在人体内不可降解并具有良好的生物相容性，所载药物释放通常被认为主要由涂层载药浓度决定。氟化聚合物涂层广泛应用于具有短期的(通常小于30天)药物释放需求，例如冠脉des，应用于有长期的(如大于30天以上)药物释放需求的永久聚合物des缺乏研究和报道。相比于生物可降解聚合物涂层可以通过设计生物可降解聚合物的降解特性和适配的载药量达到延长药物有效释放时间的目的，氟化聚合物涂层实现药物长期有效释放的设计更具有挑战性：直接提高涂层载药浓度以延长药物释放时间通常不被认为是可行的，因为这导致药物释放初期过高和过快的药量释放而产生药物浪费或发生显著的药量毒性作用，而在药物释放中后期，涂层留存的药量下降或载药浓度下降，导致较低的药量释放和较低的释放速率，不足以在希望的治疗周期内达到必需的起效药量，不能实现药物长期的有效释放。
5、对长期释放des需求的一个典型的例子是周围动脉疾病(peripheral arterialdisease，pad)的治疗，pad主要是由动脉粥样硬化、多发性大动脉炎等引起的慢性病变，是一种全身性疾病，pad常表现为下和/或上肢动脉的狭窄、血流量减少，对人体的健康构成极大威胁。des由于其具有良好的生物相容性和能携带药物等特性，在外周动脉闭塞性病变中被预期有着广阔的应用前景。
6、然而更具挑战性的是，下肢外周动脉血管与其他血管例如冠脉相比，血管较长，直径更大，血流冲击力更强，例如心外膜下冠状动脉直径一般在0.5～5mm，血流速度为10-30cm/s，而股动脉的直径一般在6～9mm，血流速度为70-90cm/s，为达到对下肢pad长期稳定的治疗效果，des有必要承载更大量的药物，这加剧了药物释放初期药物在短时间内大量的释放(暴释)，并且在大于30天以上的中长期释放周期中，对药物涂层均匀以及更大的药物释放率提出更苛刻的要求，否则可能难以达到长期有效治疗量药物释放。
技术实现思路
1、本发明的目的之一在于，提供一种含有药物涂层的医疗装置，利用其药物涂层向与其接触的组织壁释放药物，以实现治疗或预防效果。
2、其中，药物涂层包括不可降解的聚合物作为涂层基质和药物载体，药物可被分散的分布于涂层基质中，并在治疗周期内向涂层外释出药物，并基本保留涂层基质。
3、本发明特别提出这样一种药物涂层或具有该药物涂层的医疗装置，所述药物涂层包括不可降解的聚合物基质和分散于其中的药物，并沿涂层的厚度方向形成具有不同载药浓度的外层和内层，所述内层具有载药浓度大于所述外层的载药浓度。外层具有较小的厚度，例如不大于20微米。优选实施方式中，内层的厚度大于外层的厚度。所述药物涂层是可被涂装在所述医疗装置的本体的表面。
4、本发明的目的之一还在于，提供前述含有药物涂层的医疗装置的制备方法，包括：在医疗装置的本体，先用第一涂层组合物涂覆形成药物涂层的内层，再在所述内层上用第二涂层组合物涂覆形成药物涂层的外层，所述内层的载药浓度大于所述外层的载药浓度。
5、应该理解，本发明所指内层和外层是沿涂层厚度方向连续的，两者之间不具有可视的隔离、间隙或夹层，内层相较于外层更靠近本体。通常，内层和外层由相同的不可降解的聚合物基质构成。
6、如前而言，在涂层制备过程中，可以是内层先制备，并继续在内层的表面制备外层。在某些实施例中，内层是由液体形式的第一涂层组合物涂覆后干燥形成，并继续在内层的外侧用液体形式的第二涂层组合物涂覆后干燥形成外层。并且第一涂层组合物中的药物重量大于第二涂层组合为中的药物重量。
7、涂覆方式可以选用本领域所悉知的形式，包括且不限于例如喷涂、浸涂。
8、在涂层制备过程中，还可以选择在装置的本体表面涂覆内层前，先在装置本体表面涂覆一个底层，即先用底层成膜物质和溶剂混合溶解得到底层溶液，将底层溶液涂覆在本体表面，形成药物涂层的底层，以期使得药物涂层与本体的粘接性更好，或者阻挡药物涂层的药物向装置本体表面迁移。一个实施中，底层成膜物质可以为聚丙烯酸正丁酯，溶剂可以为四氢呋喃。
9、就另一个层面，本发明还提供一种直径大于5毫米的药物洗脱支架，特别是一种外周动脉适用的药物洗脱支架，其可提供例如预防或治疗大直径血管内狭窄以及再狭窄、治疗炎症等用途，尤其是提供超过30天的长期且稳定量的药物释放。
10、如前而言，拥有大直径管腔的血管，例如外周动脉，在狭窄部位被药物洗脱支架撑开而扩大血流通道后，药物洗脱支架将处于大流量的血液的长期冲击环境，本发明提供前述药物洗脱支架，可耐受大流量的血液的长期冲击，避免药物涂层的药物早期过多释放，并且具有在较长的治疗周期(例如30天以上，乃至1年左右)内的多个更小周期内连续且稳定量的药物释放，以期达到长期治疗或预防效果。
11、在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于100μg/cm2，例如110μg/cm2、120μg/cm2、或130μg/cm2、或140μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于150μg/cm2，例如160μg/cm2、或180μg/cm2、或200μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于200μg/cm2，例如210μg/cm2、或230μg/cm2、或250μg/cm2、或260μg/cm2、或280μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于300μg/cm2，例如310μg/cm2、或330μg/cm2、或350μg/cm2、或380μg/cm2或400μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于400μg/cm2，例如410μg/cm2、或450μg/cm2、或480μg/cm2、或500μg/cm2。
12、在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层厚度不超过50μm，并且优选的，药物涂层厚度不超过30μm，例如可以是30μm、25μm、20μm、15μm或12μm。
13、尽管就本领域技术人员而言，调控载药涂层的载药浓度、涂层厚度和/或载药量是惯常的调节控制药物释放的做法，然而，本领域技术人员未获得明确的预期，可以通过该惯常做法获得可在临床上被用于长期药物释放的药物涂层。发明人惊讶的发现，基于本发明药物涂层的在特定条件下的内层和外层厚度和/或载药浓度控制，可以实现不可降解聚合物载药涂层长期的可控药物释放，特别是临床上大于或远超过30天以上的具有安全且满足治疗需要的可控药物释放，例如满足pad治疗需求。
14、就本发明药物涂层，内层的载药浓度大于外层的载药浓度同时，所述外层的厚度选择不应过大，例如不大于20μm，但一般不大于10μm，特别优选的，外层的厚度不大于8μm，例如6μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm。
15、较佳的选择，外层的厚度为1μm～8μm，特别是1μm～3μm，或2μm～4μm。
16、基于前述药物涂层，可实现在高载药量的情况下，药物释放初期大幅度降低或避免在短时间内(例如24小时、48小时或7天)发生药物的大量而集中的释放，这避免了初期过高的药量释放可能造成的药物浪费或对组织产生剂量毒性，并在较长的释放周期内保持基本稳定的药量释放，以期实现长期的治疗效果。
17、本发明还提供一种药物涂层，在其某些实施例中，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前24小时或48小时或7天的药物释放率不大于30％，且前30天的药物释放率不小于15％。
18、其中，哺乳动物可以为人或猪、羊、兔等。
19、前述药物释放特性的药物涂层可以是具有前述任一选择的内层和外层的载药浓度和厚度的设置。
20、发明人认为，载药量小且厚度很薄的外层可能是实现前述效果的主要原因。发明人推测，在药物涂层释放初期，一方面，外层的低载药浓度直接影响了药物涂层在释放初期的药物释放量，另一方面，外层的不可降解聚合物基质形成类似屏蔽或阻挡的效果，延缓高载药浓度的内层药物向涂层外释放；而在药物涂层释放初期过后，出乎意料的，所载原始药物可能已经大部分释放的外层并不具有类似不载药空白不可降解聚合物基质层的性质，后者几乎完全阻挡内层的药物向药物涂层外释出，而此时本发明实施例的外层形成类似控制阀的功能，内层所载药物可经外层保持稳定量的通过而向药物涂层外迁移或扩散，实现药物涂层在长周期内向外部(例如组织壁)的稳定量的药物释放。某些实施例中，长周期内的药物量释放曲线可基本成线性。
21、尽管有此推测，然而本领域技术人员可知，涂层的控释机理通常是复杂的，例如受涂层基体材料在组织或血液环境的溶胀、溶解，以及药物可溶性、亲脂或亲水性能等多因素影响。
22、本发明的优选实施例中，内层的厚度选择应当大于外层的厚度，内层的厚度一般不小于10μm。例如可选择为10μm～22μm。某些实施例中，内层的厚度选择范围为12μm～16μm。
23、例如，外层的厚度可以选择为1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm，而同时内层的厚度可以选择为12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm。
24、内层的厚度选择大于外层的厚度，有利于获得内层的载药浓度大于外层的载药浓度。
25、本发明所指载药浓度按重量百分比表示，载药浓度可以计算如下：
26、内层的载药浓度＝内层所含药物的质量/(内层的不可降解聚合物质量与内层所含药物的质量之和)×100％；
27、外层的载药浓度＝外层所含药物的质量/(外层的不可降解聚合物质量与外层所含药物的质量之和)×100％。
28、本发明实施例中，药物涂层的内层和外层通常合计负载有不小于医疗装置所需总治疗量的药物，针对直径和长度均较大的治疗管腔，药物涂层的总载药量可以大于100μg/cm2，例如，总载药量可以为110μg/cm2～400μg/cm2。并且内层和外层的载药量通常是不同的，由于内层的载药浓度大于外层的载药浓度，或内层的厚度大于外层的厚度，因此，内层的载药量通常显著大于外层的载药量。例如，内层的载药量为100μg/cm2～400μg/cm2，外层的载药量为2μg/cm2～60μg/cm2；或者，内层的载药量为150μg/cm2～350μg/cm2，外层的载药量为2μg/cm2～30μg/cm2。
29、本发明的一些较佳的实施方式中，内层具有载药浓度按重量百分比为不小于10wt％，外层具有载药浓度按重量百分比为小于10wt％。其中，所述外层厚度可以选择不大于10μm。
30、例如，某些实施例中，所述内层的载药浓度可以为10wt％～45wt％，所述外层的载药浓度为1wt％～8wt％。
31、某些实施例中，所述内层的载药浓度为10wt％～30wt％，所述外层的载药浓度为3wt％～5wt％。
32、某些实施例中，所述内层的载药浓度为10wt％～20wt％，所述外层的载药浓度为3wt％～5wt％。
33、某些实施例中，所述内层的载药浓度为10wt％～20wt％，所述外层的载药浓度为3wt％～4wt％；
34、某些实施例中，所述内层的载药浓度为20wt％～30wt％，所述外层的载药浓度为4wt％～5wt％；
35、某些实施例中，所述内层的载药浓度为15wt％～25wt％，所述外层的载药浓度为3wt％～5wt％。
36、某些实施例中，所述内层的载药浓度为10wt％、13wt％、15wt％、18wt％或20wt％，所述外层的载药浓度为3wt％、4wt％或5wt％。
37、本发明又一目的在于，提供一种具有特定药物释放曲线的药物涂层或含有该药物涂层的医疗装置以及治疗方法，药物涂层的释放曲线满足，在哺乳动物血管内植入后的前24小时的药物释放率不大于40％，且前30天的药物释放率不小于15％。
38、在某些实施例中，药物涂层在哺乳动物血管内植入后的前30天的药物释放率不小于15％，且不大于60％，或不大于50％，或不大于40％。优选的，药物释放率不大于40％。
39、在某些实施例中，药物涂层在哺乳动物血管内植入后的前14天的药物释放率不小于15％，且不大于30％，或不大于40％，或不大于50％。优选的，药物释放率不大于30％。
40、在某些实施例中，药物涂层在哺乳动物血管内植入后的第二周起至第十七周的周药物释放率约为6％～2％。
41、在某些实施例中，药物涂层在哺乳动物血管内植入后的第31天至第360天内，药物释放率不小于30％，或不小于40％，或不小于50％。优选的，药物释放率不小于50％。
42、在某些实施例中，药物涂层在哺乳动物血管内植入后的前24小时的药物释放率不大于15％，或者不大于20％，或者不大于30％。优选的，前24小时的药物释放率不大于15％。
43、本发明所指不可降解聚合物是具有生物相容性和化学物理稳定性，并适于与人体或动物体的组织壁例如血管等接触。优选的不可降解聚合物可以是氟化聚合物。本领域技术人员理解，氟化聚合物(fluoropolymers)是指以c-c链为主链,在侧链或支链上连接有一个或一个以上的氟原子,甚至于全部是氟原子的聚合物。
44、氟化聚合物可以考虑选择含氟共聚物，共聚单体可以是例如四氟乙烯(tfe)、六氟丙烯、三氟氯乙烯和全氟烷基乙烯基醚(pfve)等,其中pfve有全氟甲基乙烯基醚(甲醚)、全氟丙基乙烯基醚(丙醚)和全氟间二氧环戌烯等。
45、氟化聚合物还可以优选考虑选择含氟丙烯酸酯类聚合物，例如共聚单体可以是，(甲基)丙烯酸全氟烷基酯、(甲基)丙烯酸含杂原子全氟烷基酯、(甲基)丙烯酸全氟酰胺酯和(甲基)丙烯酸全氟磺酰胺酯等。
46、用于本发明的含氟共聚物作为成膜聚合物，其分子量应高到足以提供足够的韧性，使包含这类聚合物的薄膜不会在支架处理或安装过程中被蹭掉，或者，当支架或其他医疗装置如封堵器、腔静脉滤器发生扩张时，涂层不会出现明显的开裂。
47、优选实施例中，氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物(pvdf-hfp)，且该共聚物按重量百分比包含50％-92％的偏氟乙烯和50％-8％的六氟丙烯。该聚合物已经被报道和使用，例如公开号为cn1225292c的中国发明专利，其全文被引入本发明说明书中，该中国发明专利公开了前述含氟聚合物涂层的制备方法和性能测试。
48、某些实施例中，所述不可降解的氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物，且该共聚物按重量百分比包含55％-65％的偏氟乙烯和45％-35％的六氟丙烯。
49、某些实施例中，所述不可降解的氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物，且该共聚物按重量百分比包含70％-90％的偏氟乙烯和30％-10％的六氟丙烯。
50、某些实施例中，所述药物涂层还包括不载药的底层，所述底层位于所述内层下并覆盖于所述医疗装置本体上，用于使所述药物涂层附着于所述医疗装置本体，此时内层不直接附着于医疗装置本体的表面。
51、所述底层可以采用聚甲丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种。底层同样具备良好的韧性，使得涂层不会出现开裂。
52、本发明的又一目的在于，提供一种介入术用的可植入医疗系统，包括上述的医疗装置和与医疗装置可分离的输送装置，医疗装置的本体或至少其一部分是具有可扩张的特性，而被适用经压缩至较小的直径经导管输送。前述的药物涂层可被设置于所述医疗装置的可扩张的部分的表面。由此，优选的该药物涂层具有很好的伸长率，而满足在医疗装置压缩状态向未受束缚状态形变时，药物涂层基本完整而不具有破裂。
53、在某些实施例中，所述医疗装置可以为药物洗脱支架，支架可被压握至其未受束缚状态时直径的50％，而药物涂层基本不破裂。
54、在某些实施例中，所述医疗装置可以为药物洗脱支架，支架可被压握至其未受束缚状态时直径的30％，而药物涂层基本不破裂。
55、在某些实施例中，所述医疗装置可以为药物洗脱支架，支架可被压握至其未受束缚状态时直径的20％，而药物涂层基本不破裂。
56、药物洗脱支架通常可以为金属材质的本体，例如不锈钢、镍钛合金或钴铬合金。药物涂层设置于本体的合金材料表面。
57、基于本发明的部分实施例，可以预期所提供的药物涂层，具有满足长期稳定药物释放的功能，特别是，部分实施例提供超过30天、60天、180天或360天的长期且稳定量的药物释放，释放周期内药物释放量可被始终控制在最少有效剂量之上，保障或提高医疗效果。
1.药物涂层，其特征在于，所述药物涂层用于设置在医疗装置上，所述药物涂层包括不可降解的氟化聚合物基质和分散于其中的药物，并沿所述药物涂层的厚度方向形成具有不同载药浓度的外层和内层，所述内层的载药浓度大于所述外层的载药浓度，所述外层厚度不大于20μm。
2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前24小时的药物释放率不大于40％，且前30天的药物释放率不小于15％。
3.根据权利要求1或2所述的药物涂层，其特征在于，所述哺乳动物为人或猪。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述内层具有载药浓度按重量百分比为不小于10wt％，所述外层具有载药浓度按重量百分比为小于10wt％；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述外层的厚度为不小于1μm，且不大于10μm，或者，所述外层的厚度为1μm～8μm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述内层的厚度大于所述外层的厚度，或者，所述内层的厚度为10μm～22μm。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述内层的厚度为12μm～16μm，所述外层的厚度为2μm～4μm。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层的总载药量为110μg/cm2～500μg/cm2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述内层的载药量大于所述外层的载药量。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述内层的载药量为100μg/cm2～400μg/cm2，所述外层的载药量为2μg/cm2～60μg/cm2；或者，所述内层的载药量为150μg/cm2～350μg/cm2，所述外层的载药量为2μg/cm2～30μg/cm2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物选自紫杉醇、雷帕霉素、肝素、普罗布考、地塞米松，或者前述药物的类似物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物选自亲脂性药物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前30天的药物释放率不小于15％，且不大于60％，或不大于50％，或不大于40％。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前14天的药物释放率不小于10％，且不大于30％，或不大于40％，或不大于50％。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的第二周起至第十七周的周药物释放率为6％～2％；
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前24小时的药物释放率不大于15％，或者不大于20％，或者不大于30％。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述不可降解的氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物，且该共聚物按重量百分比包含50％-92％的偏氟乙烯和50％-8％的六氟丙烯。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述不可降解的氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物，且该共聚物按重量百分比包含55％-65％的偏氟乙烯和45％-35％的六氟丙烯。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述不可降解的氟化聚合物为偏氟乙烯与六氟丙烯共聚物，且该共聚物按重量百分比包含70％-90％的偏氟乙烯和30％-10％的六氟丙烯。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物涂层，其特征在于，还包括不载药的底层，所述内层附着于所述底层。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物涂层，其特征在于，所述底层采用聚甲丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种。
22.含有药物涂层的医疗装置，其特征在于，包括：所述医疗装置的本体和如权利要求1至21中任一项所述的药物涂层，所述药物涂层设置于所述本体表面。
23.根据权利要求22所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置的本体具有可扩张的部分，所述药物涂层设置于所述可扩张的部分的表面。
24.根据权利要求22或23所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置为药物洗脱支架、封堵器或滤器，所述医疗装置具有金属材质的本体。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述药物涂层设置于所述本体的直径大于或等于5毫米的部分的表面。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置为外周动脉狭窄治疗用的药物洗脱支架，所述药物洗脱支架的长度在15mm～200mm，直径在3mm～12mm。
27.可植入医疗器械系统，其特征在于，包括如权利要求22至26中任一项所述的医疗装置和与所述医疗装置可分离的输送装置，输送时所述医疗装置为压缩状态装设在所述输送装置内，到达病变位置时所述输送装置与医疗装置脱离，使得医疗装置以扩张状态接触组织壁。
28.含有药物涂层的医疗装置的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备如权利要求22至26中任一项所述的医疗装置，所述制备方法包括：
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：
