本发明涉及具有作为血型a和b抗原的模拟物的活性的新型碳水化合物衍生物。
背景技术：
1、abo血型分类用于表示红细胞上存在a型、b型和o(h)型抗原(abh抗原)。
2、a和b型抗原是包含末端三糖的碳水化合物分子，其特征是所述三糖的非还原性末端碳水化合物分别是n-乙酰半乳糖胺或半乳糖残基，它们通过α(1→3)糖苷键连接至另一半乳糖残基上，而该另一半乳糖残基由此具有通过α(1→2)糖苷键连接于2位的岩藻糖残基。
3、abh抗原可以进一步分为亚型，具体取决于内核糖链，例如，它们表达于1型(galβ1,3glcnac)、2型(galβ1,4glcnac)、3型(galβ1,3galnacα)和4型(galβ1,3galnacβ)链上，唯一的区别是内部半乳糖残基与另一个碳水化合物残基之间的连接，即n-乙酰葡糖胺或n-乙酰半乳糖胺。因此，例如，a型的2型抗原具有序列galnacα1,3(fucα1,2)galβ1,4glcnac，b型的2型抗体具有序列galα1,3(fucα1,2)galβ1,4glcnac。
4、abo血型抗原定位于红血细胞和上皮细胞的表面上，而由于其相关的抗a和抗b抗体，它们在医学上，特别是在输血和移植领域，具有高度相关性。由于表达的血型抗原在个体之间不同，因此在不表达这些抗原的个体中会产生抗血型a和b表位的预形成抗体，而因此它们代表表达不相容血型的个体之间献血、器官或组织的第一个障碍。这些天然抗体主要属于igm同种型，是碳水化合物结合蛋白(cbps)，其与细胞表面的碳水化合物表位结合，导致补体固定，并在输血中引起红细胞的血管内溶血和血管器官的超急性排异反应。
5、由于捐献者长期短缺，正在制定策略，以开发跨abo障碍的输血和器官移植。
6、本领域已知的一种允许abo血型不相容移植的策略是使用基于碳水化合物疗法，以在移植前和移植后的一段时间内消除/抑制受体预形成的抗碳水化合物抗体，直到发生适应。例如，可以通过使用基于碳水化合物的免疫吸附剂实现体外抗碳水化合物去除，或可替代地(或互补地)，可以在体内通过可注射抗原抑制抗碳水化合物抗体，这公开于例如holgerson etal.,immunol.cell biol.,2005,83,694-708中。
7、例如，本领域已经公开了与结晶氧化硅和连接而去除抗a/b抗体的血型a和b三糖表位的用途(holgerson et al.,op.cit.)。
8、至于体内注射抑制抗体的物质，使用游离低聚糖的主要困难是低亲和性蛋白质-碳水化合物结合和短血清半衰期。因此，使用糖缀合物(glycoconjugate)是有利的，其中多种抗原低聚糖结合于可生物降解骨架上，允许多价结合，而因此增加亲和性和抑制活性，这公开于例如，duthaler et al.,chimia,2010,64,23-28，或katopodis et al.,j.clin.invest.,2002,110,1869-1877，或wang et al.,j.am.chem.soc.,1999,121,8174-8181中。
9、到目前为止，本领域一直公开的是，无论是体外、离体还是体内抑制/吸附天然抗体，重要的是使用具有尽可能与天然碳水化合物抗原相对应的活性表位的抑制剂或吸附剂。
10、因此，例如，在欧洲专利ep-b-2010920中，公开了一种固体载体，具体是微珠形式的固体载体的制备，该固体载体附着有几种a和b抗原，并且还公开了它们用于确定血清样本中血型反应性抗体的存在，或用于去除血清中血型反应抗体的用途。碳水化合物抗原专门选自1、2、3或4型抗原a或b。
11、类似地，在国际专利申请wo-a-2013/062479中，公开了一种用包含连接于糖的基质的吸收性物质从血液中体外消除抗a和/或抗b抗体的方法，所述糖是血型决定基a或血型决定基b，即进一步连接至作为亚型1、2、3或4的内部糖的a型三糖决定基(galnacα1,3(fucα1,2)galβ1)或b型三糖决定基(galα1,3(fucα1,2)galβ1)。该基质是例如琼脂糖、葡聚糖、淀粉或淀粉衍生物、直链淀粉、支链淀粉或聚丙烯酰胺。
12、国际专利申请wo-a-2018/167230公开了包含多种碳水化合物配体的聚合物，其结合不同类型的碳水化合物结合蛋白，包括凝集素，及其用于诊断和治疗疾病，包括与cbp介导凝集相关的疾病的用途。具体实施例9、32和35分别对应于携带血型a抗原5型四糖、血型a三糖抗原和血型b三糖抗原的聚赖氨酸糖缀合物，其中这些抗原通过连接基链基团结合于聚赖氨酸骨架上。
13、本领域迄今为止公开的包含天然a和b型决定基的a和b型糖聚合物仍然存在一些源于这些天然抗原与抗体之间的低亲和性结合的缺点。
14、因此，仍然需要提供用于不同的生物和医学应用，例如，在abo不相容移植前有效去除/抑制这些抗体的具有改进的对抗a和/或抗b抗体的亲和性的新型糖缀合物。
技术实现思路
1、本发明的目的是式(i)化合物。
2、本发明的另一方面是制备式(i)化合物的方法。
3、本发明的另一方面是式(i)化合物的糖缀合物。
4、本发明的另一方面是所述糖缀合物用于抑制和/或去除血液或其他血液衍生物和副产物样品中的抗a和/或抗b抗体的用途。
5、本发明的另一方面是所述糖缀合物，用于医药。
6、本发明的另一方面是包含所述糖缀合物和至少一种药用赋形剂的药物组合物。
1.式(i)的化合物：
2.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1选自oh、n-乙酰基、n-丙酰基和n-羟乙酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，当r2为oh时，则r3为r4-z。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)的化合物选自：
5.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
6.一种糖缀合物，包含权利要求1-4中任一项中限定的式(i)的化合物和聚合物骨架。
7.根据权利要求6所述的糖缀合物，其特征在于，所述聚合物选自同源和异源α-氨基酸聚合物(同聚和杂聚多肽)、蛋白质、脂质、核酸、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、多糖如壳聚糖或琼脂糖、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丁酸乙烯酯、聚(氯乙烯)和树枝状聚合物，优选地所述聚合物选自聚丙烯酸、多糖树脂和α-氨基酸均聚物，并且更优选地所述聚合物选自聚丙烯酸、琼脂糖和聚赖氨酸。
8.根据权利要求7所述的糖缀合物，其特征在于，其是下式的聚丙烯酰胺：
9.根据权利要求7所述的糖缀合物，其特征在于，其包含与作为聚合物骨架的琼脂糖连接的式(i)的化合物。
10.根据权利要求7所述的糖缀合物，其特征在于，其是下式的聚-l-赖氨酸糖缀合物：
11.根据权利要求6或7所述的糖缀合物，其特征在于，所述聚合物是磁性纳米粒子。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的糖缀合物用于抑制和/或去除血液或其他血液衍生物和副产物的样品中的抗a和/或抗b抗体的用途。
13.根据权利要求6所述的糖缀合物，用于医药，优选用于治疗和/或预防接受分别来自不相容的捐献者的器官移植或输血的受试者中的排异反应或溶血反应。
14.根据权利要求13所述的用于使用的糖缀合物，其中，所述糖缀合物包含聚-l-赖氨酸作为聚合物载体，并且优选是权利要求10所述的糖缀合物。
15.包含权利要求10所述的糖缀合物和至少一种药用赋形剂的药物组合物。
