本发明涉及化学医药，具体涉及一种联苯甲酰胺类化合物及其应用。
背景技术：
1、癌症是一种基因组疾病，其中dna复制和修复错误导致细胞功能异常，而正常处理这些有缺陷细胞的机制也受到损害，导致癌细胞存活并增殖。对于癌症的治疗，传统的放化疗缺乏特异性，毒副作用严重，靶向疗法和免疫疗法尽管已经取得了巨大的进步，但是仍然面临一些问题：首先，并非所有的癌症都表现为简单的癌基因成瘾，它们的存活机制往往更加复杂，而且某些致癌基因具有不可成药性，已被证明无法通过小分子和抗体治疗；其次，可成药的肿瘤靶点相对较少，而且靶向疗法的耐药也是不可避免的。因此“合成致死”为解决这些问题提供了新的思路。
2、细胞周期分为g1期、s期、g2期和m期，在细胞增殖过程中，多种原因会导致dna损伤和染色体变异，为保证基因组的完整，在间期主要通过2个细胞周期检查点(g1/s检查点、g2/m检查点)对此进行负反馈调节，及时中断细胞周期进程，待细胞修复或排除故障后，细胞周期才能恢复运转。在细胞周期过程中，存在cyclin-cdk-cki的信号调控网络，确保细胞周期整个过程的精准调控。ccne1基因编码的cyclin e1是rb蛋白抑制通路的关键调节因子，cyclin e1与cdk2结合后形成cyclin e1/cdk2复合体，并磷酸化下游rb靶点使rb蛋白失活，从而释放出早期转录因子2(e2f)，使细胞从g1期过渡到s期，促进细胞进行正常的dna复制和细胞增殖。当发生ccne1基因扩增和/或cycline1蛋白失调，就会迫使细胞提早进入s期，进而导致复制压力与dna损伤，在p53功能缺失的情况下，细胞会带着受损的dna进入有丝分裂，进而导致基因组不稳定。
3、ccne1基因扩增或cycline1蛋白过表达发生于卵巢癌、子宫癌、胃食管癌、输卵管癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等多种癌症中。ccne1本身被认为是不可成药的靶点，但cdk2小分子抑制剂可以通过阻碍cdk2与cyclin e1形成cyclin e1/cdk2复合体来抑制细胞异常增殖，使用cdk2小分子抑制剂在治疗肿瘤方面已取得了一定的成效，但长期使用此类药物可能会产生耐药性，因此需要进一步发展ccne1扩增肿瘤的靶向治疗策略。来自加拿大多伦多西奈山医院、多伦多大学和美国repare therapeutics公司的研究人员为了研究ccne1扩增肿瘤的治疗靶点，他们在ccne1扩增的细胞模型中进行了基于基因组规模crispr-cas9的合成致死性筛选，结果发现ccne1扩增与pkmyt1激酶功能丧失存在合成致死关系(nature.2022apr；604(7907):749-756)。
4、pkmyt1属于wee家族，其家族成员还包括wee1和wee1b。wee1和pkmyt1在细胞周期调节中发挥关键作用，尤其是参与有丝分裂的进入。wee1和pkmyt1的主要下游靶标是cdk1-cyclin b1复合物。wee1磷酸化cdk1的tyr15，而pkmyt1磷酸化cdk1的tyr15和thr14，这些残基的磷酸化使cdk1/cyclin b1复合物受到抑制，直至细胞进入有丝分裂。同时，cdk1/cyclin b1活性受到wee激酶和cdc25磷酸酶之间的平衡控制。
5、在正常细胞中，dna损伤通过抑癌基因p53介导的2条通路：atm/atr-p53-cdk4/cyclind和atm/atr-p53-cdk2/cycline，从而抑制抑癌基因rb磷酸化，使细胞阻滞在g1期，完成dna修复。然而，在肿瘤细胞中，抑癌基因p53突变率较高，在超过50％的肿瘤中丧失部分或全部功能，p53功能缺陷的肿瘤细胞g1/s检查点失活，这使得dna修复主要依赖于g2/m检查点。抑制pkmyt1或wee1会影响g2/m检查点，导致细胞过早进入有丝分裂期，继而出现未修复的dna损伤导致遗传损伤积累，最终诱导细胞凋亡或有丝分裂灾难。
6、在正常细胞中，pkmyt1功能不显著，主要由wee1发挥功能，但在肿瘤细胞中，如ccne1基因扩增，缺乏pkmyt1功能，能够引起dna损伤、最终导致肿瘤细胞死亡。基于pkmyt1抑制与ccne1扩增建立的合成致死关系，有必要开发选择性的pkmyt1抑制剂。
技术实现思路
1、针对上述问题，本发明提供了一种联苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，该类化合物可选择性抑制pkmyt1的活性，可用于治疗由ccne1扩增或cycline1过表达介导的疾病，例如癌症。
2、具体地，本发明包括如下技术方案。
3、具有式(i)所示结构的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
4、
5、其中：r1，r5分别独立地选自：h、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；
6、r2，r4分别独立地选自：h、卤素、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、羟基、氨基；或者，r2、r1和与其相连的碳原子一起形成5元含氮杂芳环或者6元含氮杂芳环；
7、r3选自：h、卤素；
8、r6选自：h、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷氧基、羟基、氨基；
9、r7选自：h、c1～c6烷基；
10、r8选自：h、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；或者，r7、r8相连形成c1-c8亚烷基或者c2-c8不饱和链烃基；
11、r9选自：h、卤素、c1～c10烷基、r10取代或未取代的c3～c12环烷基、r10取代或未取代的3-12元杂环基、r10取代或未取代的c6～c22芳基、r10取代或未取代的5-22元杂芳基；
12、其中，各r10分别独立地选自：h、卤素、＝o、c1～c10烷基、卤素取代的c1～c10烷基、r11取代或未取代的c3～c8环烷基、r11取代或未取代的3-12元杂环基、-or12、-nr13r14；
13、各r11分别独立地选自：h、c1～c6烷基、-nr18r19、氨基取代的c1～c6烷基；
14、r12、r13、r14分别独立地选自：h、c1-c10烷基、卤素取代的c1～c10烷基、-(ch2)mor15、-(ch2)mnr15r16、-(ch2)ncr15r16r17；
15、r15、r16、r17分别独立地选自：h、c1～c10烷基，或者r15、r16和与其相连的氮原子或碳原子一起形成r17取代或未取代的3-12元环烷基或者杂环基；
16、r18、r19分别独立地选自：h、c1-c6烷基；
17、各m分别独立地选自：1-10的整数；
18、各n分别独立地选自：0-10的整数。
19、在其中一些实施例中，r1，r5分别独立地选自：h、卤素、c1～c3烷基。
20、在其中一些实施例中，r1，r5分别独立地选自：h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基。
21、在其中一些实施例中，r1，r5分别独立地选自：cl、br、甲基、乙基。
22、在其中一些实施例中，r1和r5均为甲基。
23、在其中一些实施例中，r2，r4分别独立地选自：h、卤素、c1～c3烷基、卤素取代的c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、羟基、氨基。
24、在其中一些实施例中，r2，r4分别独立地选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、氨基、cl、br、cf3、chf2、ch2f。
25、在其中一些实施例中，r2和r4中的一个为羟基，另一个为氢。
26、在其中一些实施例中，r2、r1和与其相连的碳原子一起形成
27、在其中一些实施例中，r3为h。
28、在其中一些实施例中，r6选自：h、卤素、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素取代的c1～c3烷基、卤素取代的c1～c3烷氧基、羟基、氨基。
29、在其中一些实施例中，r6选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、氨基、cl、br、cf3、chf2、ch2f。
30、在其中一些实施例中，r6为氨基。
31、在其中一些实施例中，r7选自：h、c1～c3烷基。
32、在其中一些实施例中，r8选自：h、卤素、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基。
33、在其中一些实施例中，r7、r8相连形成c1-c4亚烷基或者c2-c4不饱和链烃基。
34、在其中一些实施例中，r7选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基；r8选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基。
35、在其中一些实施例中，r7，r8相连形成c1-c3亚烷基或者c2-c3不饱和链烃基。
36、在其中一些实施例中，r7，r8相连形成亚甲基或者亚乙基。
37、在其中一些实施例中，r7和r8均为h。
38、在其中一些实施例中，所述联苯甲酰胺类化合物具有式(ii)所示结构：
39、
40、在其中一些实施例中，r9选自：h、卤素、c1～c6烷基、r10取代或未取代的c3～c6环烷基、r10取代或未取代的5-10元杂环基、r10取代或未取代的c6～c14芳基、r10取代或未取代的5-14元杂芳基。
41、在其中一些实施例中，r9选自：h、卤素、c1～c3烷基、r10取代或未取代的c3～c6环烷基、r10取代或未取代的5-10元杂环基、r10取代或未取代的c6～c10芳基、r10取代或未取代的5-10元杂芳基。
42、在其中一些实施例中，r9选自：r10取代或未取代的苯基、r10取代或未取代的5元杂芳基、r10取代或未取代的6元杂芳基。
43、在其中一些实施例中，r9选自：被1-3个r10取代或未取代的以下任意一种基团：
44、
45、
46、在其中一些实施例中，所述联苯甲酰胺类化合物具有式(iii)所示结构：
47、
48、其中，b选自：0、1、2、3。
49、在其中一些实施例中，各r10分别独立地选自：h、卤素、＝o、c1～c5烷基、卤素取代的c1～c5烷基、r11取代或未取代的c5～c6环烷基、r11取代或未取代的5-8元杂环基、-or12、-nr13r14；
50、各r11分别独立地选自：h、c1～c3烷基、卤素取代的c1～c5烷基、-nr18r19、氨基取代的c1～c3烷基；
51、r12、r13、r14分别独立地选自：h、c1-c5烷基、-(ch2)mor15、-(ch2)mnr15r16、-(ch2)ncr15r16r17；
52、r15、r16、r17分别独立地选自：h、c1～c5烷基，或者r15、r16和与其相连的氮原子或碳原子一起形成r17取代或未取代的5-8元环烷基或者杂环基；
53、r18、r19分别独立地选自：h、c1-c3烷基；
54、各m分别独立地选自：1、2、3、4、5；
55、各n分别独立地选自：0、1、2、3、4、5。
56、在其中一些实施例中，各r10分别独立地选自：h、卤素、甲基、乙基、丙基、＝o、-cf3、-chf2、-ocf3、-ochf2、r11取代或未取代的吗啉基、r11取代或未取代的四氢吡咯基、r11取代或未取代的哌嗪基、r11取代或未取代的高哌嗪基、r11取代或未取代的哌啶基、-or12、-nr13r14；
57、各r11分别独立地选自：h、甲基、乙基、丙基、氨基、甲胺基、二甲胺基、氨基甲基；
58、r12、r13、r14分别独立地选自：h、甲基、乙基、丙基、-(ch2)mor15、-(ch2)mnr15r16、-(ch2)ncr15r16r17；
59、r15、r16、r17分别独立地选自：h、甲基、乙基、丙基；或者r15、r16和与其相连的氮原子或碳原子一起形成r17取代或未取代的四氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、或者哌啶基；
60、各m分别独立地选自：1、2、3；
61、各n分别独立地选自：0、1、2、3。
62、在其中一些实施例中，各r10分别独立选自：h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、＝o、-cf3、-chf2、-ocf3、-ochf2、
63、
64、在其中一些实施例中，各r10分别独立选自：h、f、
65、在其中一些实施例中，所述联苯甲酰胺类化合物选自如下化合物：
66、
67、
68、或者其轴手性化合物，其中，轴手性化合物优先为(s)构型。
69、本发明还提供了上述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子的应用，包括如下技术方案。
70、上述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备pkmyt1抑制剂中的应用。
71、上述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和/或治疗由ccne1扩增或cyclin e1过表达介导的疾病的药物中的应用。
72、在其中一些实施例中，所述由ccne1扩增或cyclin e1过表达介导的疾病为肿瘤。
73、在其中一些实施例中，所述肿瘤为：乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃食管癌、膀胱癌、前列腺癌、输卵管癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、结直肠癌、胆管癌。
74、本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括如下技术方案。
75、一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括上述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
76、本发明的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种结构新颖的联苯甲酰胺类化合物，该类化合物能够选择性抑制pkmyt1激酶的活性，可用于治疗由ccne1扩增或cycline1过表达介导的疾病，例如，能够抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤的药物。
1.具有式(i)所示结构的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
2.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r1，r5分别独立地选自：h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基；和/或，
3.根据权利要求2所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r1和r5均为甲基；和/或，
4.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r2、r1和与其相连的碳原子一起形成
5.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r6选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、氨基、cl、br、cf3、chf2、ch2f。
6.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r7选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基；r8选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基；或者，r7，r8相连形成c1-c4亚烷基或者c2-c4不饱和链烃基。
7.根据权利要求6所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r7和r8均为h，或者，r7，r8相连形成亚甲基或者亚乙基。
8.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述联苯甲酰胺类化合物具有式(ii)所示结构：
9.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r9选自：h、卤素、c1～c6烷基、r10取代或未取代的c3～c6环烷基、r10取代或未取代的5-10元杂环基、r10取代或未取代的c6～c10芳基、r10取代或未取代的5-10元杂芳基。
10.根据权利要9所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r9选自：r10取代或未取代的苯基、r10取代或未取代的5元杂芳基、r10取代或未取代的6元杂芳基。
11.根据权利要求9所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，r9选自：被1-3个r10取代或未取代的以下任意一种基团：
12.根据权利要求11所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述联苯甲酰胺类化合物具有式(iii)所示结构：
13.根据权利要求1-12任一项所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
14.根据权利要求13所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
15.根据权利要求14所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，各r10分别独立选自：h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、＝o、-cf3、-chf2、-ocf3、-ochf2、
16.根据权利要求1所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，选自如下化合物：
17.权利要求1-16任一项所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备pkmyt1抑制剂中的应用。
18.权利要求1-16任一项所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和/或治疗由ccne1扩增或cyclin e1过表达介导的疾病的药物中的应用；
19.一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求1-16任一项所述的联苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
