本发明属于医药。特别涉及通式(i)所示的酰基磺酰胺类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防尿酸水平异常相关的疾病中的应用。
背景技术：
1、高尿酸血症是由于人体血尿酸的浓度过高而导致的基础代谢性疾病，随着尿酸结晶沉积到软组织所致的急性或慢性病变即为痛风，据统计约有5％～12％的高尿酸血症最终可发展为痛风，高尿酸血症是引发痛风的重要生化基础。痛风会导致肾病并发，病情严重的患者会出现关节损坏、肾功能降低，常常伴有血压升高、血脂升高、糖尿病、冠心病和动脉硬化等的发生。
2、高尿酸血症的病因是尿酸产生过多或经肾排泄不足所致。其中，尿酸生成过多主要是由于体内嘌呤代谢过程中酶的活性紊乱失调，例如：磷酸核糖焦磷酸合成酶(prs)活性过强、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)活性下降、腺嘌呤磷酸核糖转移酶活性不足和黄嘌呤氧化酶(xo)活性过高，使得嘌呤的含量增高，在体内的分解代谢增多，进一步导致了大量尿酸的生成。而在尿酸排泄方面，绝大多数的尿酸是从肾小球滤过，再通过肾小管进行再分泌和重吸收，然后以尿液形式排出体外。而且血浆尿酸水平的高低直接由尿酸在肾脏的转运来进行调节控制的，有研究认为：约占90％原发性高尿酸血症的病因是尿酸的排泄不足，抑制尿酸的重吸收对于治疗痛风疾病具有重要意义。
3、在近年来的研究发现，多种尿酸盐转运蛋白均参与了肾近曲小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌，包括：oats(有机阴离子转运体)、glut9(葡萄糖转运体9)、urat1(尿酸盐阴离子转运蛋白1)、npt1(钠离子依赖磷酸盐转运体1)、abcg2(atp结合盒转运蛋白2)等。其中，urat1位于肾小球近端小管顶端膜处，属于oats家族，其仅在肾脏表达，通过与细胞内阴离子(如乳酸和烟酸)交换，在管腔中重新吸收尿酸盐进入血液。由于约90％的尿酸盐主要依靠urat1重吸收进入血液，故urat1是治疗高尿酸血症的重要治疗靶点。
4、现在已存在的urat1抑制剂降尿酸药物主要有：丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴马隆(benzbromarone)以及雷西纳德(lesinurad)等药物。丙磺舒出现于上世纪五十年代，因为有抑制造血功能的严重不良反应已停用，而且对于肾功能严重受损的患者，丙磺舒基本没有降尿酸作用；磺吡酮获得美国食品药品管理局(fda)批准，与丙磺舒相同，因为存在抑制造血功能的严重不良反应已经撤市；苯溴马隆出现于上世纪七十年代，在肾功能严重受损的患者中，苯溴马隆仍可表现出显著的降尿酸活性，但是由于具有引起暴发性肝炎的危险，已在部分欧洲国家撤市。雷西纳德于2015年获得美国fda的批准上市，并于2016年在欧盟批准上市，但雷西纳德的疗效较弱，需要与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用才能达到有效的降尿酸效果。因此，进一步研发疗效优异，安全性高的选择性urat1抑制剂具有重要的应用价值。
5、
6、专利wo2012033720a1公开了一类苯甲酸类urat1抑制剂，其中化合物a-1、a-3、a-4和a-5(对应原专利化合物分别为fa、fd、fb和fc)具有较好的urat1抑制活性。在10μm浓度下对urat1抑制率分别为83.2％、68.1％、81.0％和89.2％，其中化合物a-5的ic50约为1μm。
7、
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有较强urat1抑制活性的酰基磺酰胺类化合物。本发明发现，酰基磺酰胺类化合物具有强的urat1抑制作用，同时具有良好的选择性和低细胞毒性，可作为与尿酸水平异常相关病症的治疗剂的用途。本发明基于以上发现而得以完成。
2、发明概述
3、为此，本发明第一方面提供式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
4、
5、其中，
6、x选自o，s，nh；
7、r1选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基；
8、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基、f、cl、br、cn、oh、no2、nh2、三氟甲基、三氟甲氧基；
9、r3选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br；
10、其中，所述的r1中的取代基可任选自以下基团：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-3烷基、环烷基、c1-3烷氧基。
11、根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
12、
13、其中，
14、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基；
15、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基、f、cl、br、cn、oh、no2、nh2、三氟甲基、三氟甲氧基；
16、其中，所述的r1中的取代基可任选自以下基团：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-3烷基、环烷基、c1-3烷氧基。
17、根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
18、
19、其中，
20、x选自o，s，nh；
21、r1选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基；
22、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br、cn、oh、no2、三氟甲基、三氟甲氧基；
23、r3选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br；
24、其中，所述的r1中的取代基可任选自以下基团：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-3烷基、环烷基、c1-3烷氧基。
25、根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(iv)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
26、
27、其中，
28、r1选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基；
29、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br、cn、oh、no2、三氟甲基、三氟甲氧基；
30、r3选自h、c1-c3烷基、f、cl、br；
31、其中，所述的r1中的取代基可任选自以下基团：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-3烷基、环烷基、c1-3烷氧基。
32、根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(v)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
33、
34、其中，
35、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br、cn、oh、no2、三氟甲基、三氟甲氧基；
36、r3选自h、c1-c3烷基、f、cl、br。
37、根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(vi)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
38、
39、其中，
40、r2选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br、cn、oh、no2、三氟甲基、三氟甲氧基；
41、r3选自h、c1-c3烷基、f、cl、br。
42、本发明中c1-c6烷基、优选c1-c4烷基、更优选c1-c3烷基；c3-c6环烷基、优选c3-c5环烷基、更优选c3-c4环烷基；
43、根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)或其药学上可接受的盐。
44、根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
45、
46、
47、
48、
49、本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
50、
51、化合物a在合适的溶剂(例如dmf、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷)中，在缩合活化剂(例如dcc，dic，edc-hcl，hobt，hatu，hbtu，hctu，bop，优选edc-hcl)和催化剂dmap的作用下，与取代磺酰胺类化合物发生缩合反应，在25-80℃下反应1-24小时，其中优选25℃反应8-10小时，得到式(i)所示化合物；
52、其中，x，r1，r2和r3的定义如同本发明第一方面所述。
53、本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备尿酸盐阴离子转运体1(urat1)抑制剂中的应用。
54、本发明第四方面提供了一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的根据本发明第一方面任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
55、本发明第五方面提供了本发明第四方面所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自尿酸盐阴离子转运体1(urat1)抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，所述黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
56、本发明第六方面提供了本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或本发明第四方面或第五方面任一项所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症药物或痛风药物中的应用。
57、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这方面。这些方面及其他的方面内容将在下面做更加具体完整的描述。
58、发明详述
59、下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
60、本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
61、一般而言，术语“取代或未取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构始终不只有一个位置能被选自具体基团得一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
62、ci-cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如c1-c6烷基指具有1至6个(包含1和6)碳原子的烷基。
63、如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“c1-c6烷基”时，其还可以包括c1-c2烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
64、如本文所述的，术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。
65、如本文所述的，术语“卤代烷基”表示烷基基团上的氢被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、单氟甲氧基等。
66、如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“c3-c6环烷基”时，其还可以包括c3-c5环烷基、c4-c6环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
67、如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“c3-c6环”是指环绕排列3-6个原子。
68、如本文所述的，术语“杂原子”是指o、s、n，包括n、s的任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式。
69、如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟(f)、氯(cl)或溴(br)。
70、本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，室温指的是25℃。
71、如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
72、如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
73、如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
74、疾病的“治疗”包括：
75、(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
76、(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
77、(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
78、“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。
79、如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指与尿酸水平异常相关的病症。
80、如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式i化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
81、本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
82、本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
83、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
84、本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
85、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
86、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
87、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
88、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
89、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
90、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
91、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
92、有益技术效果
93、本发明中的化合物普遍具有强的urat1抑制活性，33个化合物的抑制率(inhibition rate,ir)达到70％及以上，活性优于阳性对照药雷西纳德，28个化合物的urat1抑制活性ic50<1μm，其中化合物14，35，39及40的ic50分别达到0.042μm，0.088μm，0.078μm及0.063μm，显示出极强的体外urat1抑制活性，并且化合物14，35和39对oat1(有机阴离子转运体1)的抑制作用很小，说明本发明化合物具有较优的选择性。此外，此类化合物对vero细胞毒性低(ic50大于64μg/ml)，显示出该类化合物具有较好的安全性。本发明提供了一类结构新颖、体外urat1抑制活性强、细胞毒性低的新化合物，可用于抑制urat1的药物中的用途，特别是可作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
1.如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(ii)所示，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(iii)所示，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(iv)所示，
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(v)所示，
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(vi)所示，
7.根据权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列的化合物：
8.权利要求1至7任一项所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
9.权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备尿酸盐阴离子转运体1(urat1)抑制剂中的应用。
10.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的根据权利要求1至7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自尿酸盐阴离子转运体1(urat1)抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
13.权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求10，11或12所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症药物或痛风药物中的应用。
