本技术涉及药物化学领域。具体而言，本技术涉及pyrilutamide的晶型及其制备方法和用途。
背景技术：
1、多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热力学性质、机械性质、纯度和结晶度等。
2、pyrilutamide(kx-826)是苏州开拓药业开发的一款雄激素受体拮抗剂，临床用于治疗雄激素受体活性相关疾病，例如雄激素性脱发(雄激素性秃发)和寻常痤疮。pyrilutamide的化学名称为：4-[3-(4-cyano-2-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-l-yl]-2-fluoro-n-methyl-benzamide，结构如下式(i)所示：
3、
4、wo2011029392 a1的实施例12公开了硅胶色谱纯化得到pyrilutamide的化合物，本技术发明人重复实施例12的制备方法，得到pyrilutamide的固体形式，经检测为无定型。本技术发明人对根据现有技术得到的无定型进行研究后发现,无定型存在稳定性较差、粒度分布不均匀等问题，不适合药用。
5、因此，有必要对pyrilutamide进行多晶型筛选，选择具有优良性质的晶型以用于pyrilutamide的制剂产品开发。
技术实现思路
1、本技术提供一种pyrilutamide的晶型，其至少具有以下一种优良的特性：稳定性良好，纯度高，热力学稳定性好，机械稳定性好，光照稳定好，引湿性低，溶解度好，溶出好，流动性好，可加工性好例如可压性好、压片后的片剂更稳定，晶体形貌好，抗压性好，能稳定储存，避免药物在开发过程和储存中发生转晶，制备方法简单可靠，具有较大的开发价值。
2、本技术的一个方面，在于提供一种结构式如式(i)所示的pyrilutamide form 1(以下简称form 1)：
3、
4、使用cu-kα辐射，所述form 1以2θ角度表示的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱在11.1°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°中的至少一处有特征峰；优选为两处或三处有特征峰。
5、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱进一步在11.1°±0.2°、13.9°±0.2°和15.8°±0.2°2θ处有特征峰。
6、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱进一步在9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、14.9°±0.2°和17.3°±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
7、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱进一步在9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、14.9°±0.2°和17.3°±0.2°2θ处有特征峰。
8、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱进一步在17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、24.3°±0.2°和28.6°±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
9、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱进一步在17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、24.3°±0.2°和28.6°±0.2°2θ处有特征峰。
10、本技术优选技术方案中，所述form 1具有大于90％的纯度；优选为具有大于95％的纯度；更优选为具有大于99％的纯度。
11、本技术优选技术方案中，所述form 1的xrpd图谱在2θ值如下表的位置具有衍射峰：
12、
13、非限制性地，所述form 1具有基本如图2所示的xrpd图谱。
14、本技术优选技术方案中，所述form 1的傅里叶红外光谱在3488.61cm-1±5cm-1、3426.80cm-1±5cm-1、3070.73cm-1±5cm-1、2239.19cm-1±5cm-1、1669.59cm-1±5cm-1、1408.68cm-1±5cm-1、1297.96cm-1±5cm-1和1148.11cm-1±5cm-1中的至少一处具有特征峰。
15、本技术优选技术方案中，所述form 1的傅里叶红外光谱在1752.83cm-1±5cm-1、1655.27cm-1±5cm-1、1497.96cm-1±5cm-1±5cm-1、1294.05cm-1±5cm-1、993.18cm-1±5cm-1、920.06cm-1±5cm-1±5cm-1、836.83cm-1±5cm-1和712.96cm-1±5cm-1中的至少一处具有特征峰。
16、非限制性地，所述form 1为无水物。
17、非限制性地，所述form 1具有基本如图3所示的tga图谱；所述tga图谱显示form 1加热至150℃之前，有低于1.0％的失重。
18、本技术优选技术方案中，所述form 1的dsc图谱显示onset值为173.4℃±6℃；更优选为173.4℃±3℃。
19、非限制性地，所述form 1具有基本如图4所示的dsc图谱。
20、非限制性地，所述form 1具有基本如图5所示的傅里叶红外光谱。
21、本技术的另一方面，提供了一种form 1的制备方法，所述制备方法选自以下方法中的任一种：
22、1)将pyrilutamide在单一溶剂或混合溶剂中悬浮，搅拌，分离，干燥，得form 1，其中，所述单一溶剂为水、异丙醚或正庚烷中的任一种，所述混合溶剂为上述单一溶剂和酯类、醇类、酮类、腈类、烷烃类或四氢呋喃的混合。
23、优选地，所述单一溶剂为水；
24、优选地，所述酯类为乙酸乙酯，所述醇类为甲醇和乙醇、所述酮类为丁酮，所述腈类为乙腈、所述烷烃类为二氯甲烷；
25、优选地，所述混合溶剂为水和乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃或乙腈的混合；
26、优选地，所述单一溶剂和其他溶剂的体积比≥1:1；所优选≥1.5:1；更优选≥8:1；
27、优选地，所述pyrilutamide和单一溶剂的质量体积比(mg/ml)≥5:1；更优选≥30:1；
28、优选地，所述搅拌温度为室温、高温或低温；更优选为室温；
29、优选地，所述干燥方式为真空干燥；
30、优选地，所述干燥温度为高温；更优选为40℃。
31、2)将pyrilutamide在正溶剂中溶清，然后加入反溶剂，析晶，分离，干燥，得form1，其中所述正溶剂选自酯类、醇类、酮类、腈类、卤代烷烃类和四氢呋喃中的任一种或其混合；所述反溶剂选自水、异丙醚和正庚烷中的任一种或其混合。
32、优选地，所述酯类为乙酸乙酯，所述醇类为甲醇和乙醇、所述酮类为丁酮，所述腈类为乙腈、所述卤代烷烃类为二氯甲烷；
33、优选地，所述正溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和丁酮中的任一种或其组合；
34、优选地，所述反溶剂和正溶剂的体积为≥1：1；更优选为≥10：1；
35、优选地，所述干燥方式为真空干燥；
36、优选地，所述干燥温度为高温；更优选为40℃。
37、3)将pyrilutamide在卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂或四氢呋喃体系中挥发结晶，得form 1。
38、优选地，所述卤代烷烃类选自二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或其混合；
39、优选地，所述酯类选自乙酸乙酯；
40、优选地，所述酮类选自丙酮；
41、优选地，所述腈类选自乙腈；
42、优选地，所述挥发温度为室温或高温。
43、本技术所述的form 1具有以下有益效果：
44、1)稳定性好。本技术的form 1分别在长期(25℃/60％rh/敞口)、加速(40℃/75％rh/敞口)、高温(60℃/<30％rh/敞口)和高湿(25℃/90％rh/敞口)条件下放置3个月，晶型和化学纯度保持不变，具有良好的晶型稳定性和化学稳定性。
45、2)纯度高。本技术form 1的纯度高达99％以上，利于工业化生产。本技术的form 1具有较强的杂质排除能力，且还可通过结晶工艺得到纯度更高的原料药，并且不容易出现溶剂残留的问题，使得样品残留溶剂容易达标并符合质量要求，适合药用。
46、3)机械稳定性好。本技术的form 1在研磨前后，晶型保持不变，且结晶度基本保持不变，与现有技术相比，本技术的form 1具有更好的机械稳定性。
47、4)粒度分布均匀。本技术的form 1具有均匀的粒度分布。均匀的粒径有利于保证含量均匀度，降低体外溶出度的变异性。
48、5)引湿性低。本技术的form 1几乎无引湿性。对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
49、6)热力学稳定性好。与现有技术无定型和form 2相比，本技术的form1在室温条件下水、乙醇/水以及正庚烷中，具有更好的热力学稳定性。
50、7)光照稳定性好。本技术的form 1在光照条件下放置14天，晶型和化学纯度保持不变，具有良好的晶型稳定性和化学稳定性。
51、8)结晶度好。
52、9)可压性好。
53、10)制备方法简单，重复性高，具有可产业化前景。
54、本技术的另一个方面，在于提供一种结构式如式(i)所示的pyrilutamide form 2(以下简称form 2)：
55、
56、
57、使用cu-kα辐射，所述form 2以2θ角度表示的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱在5.0°±0.2°、10.0±0.2°和11.5±0.2°中的至少1处或2处或3处有特征峰；优选地，所述form 2的xrpd图谱在5.0°±0.2°、10.0±0.2°、11.5±0.2°2θ处有特征峰。
58、本技术优选技术方案中，所述form 2的xrpd图谱进一步在14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.1°±0.2°和20.7°±0.2°2θ中的至少1处或2处或3处或4处有特征峰；优选地，所述form 2的xrpd图谱在14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.1°±0.2°和20.7°±0.2°2θ处有特征峰。
59、本技术优选技术方案中，所述form 2的xrpd图谱进一步7.7°±0.2°、15.3°±0.2°、23.0°±0.2°、24.6°±0.2°和29.9°±0.2°2θ中的至少1处或2处或3处或4处或5处有特征峰；优选地，所述form 2的xrpd图谱进一步在7.7°±0.2°、15.3°±0.2°、23.0°±0.2°、24.6°±0.2°和29.9°±0.2°2θ处有特征峰。
60、本技术优选技术方案中，所述form 2的xrpd图谱在2θ值如下表的位置具有衍射峰：
61、
62、非限制性地，所述form 2具有基本如图6所示的xrpd图谱。
63、本技术优选技术方案中，所述form 2为水合物；优选为半水合物、一水合物或倍半水合物。
64、优选地，所述form 2具有约1.5％到6.0％的含水量。
65、优选地，所述form 2为半水合物，其具有基本如图13所示的tga图谱。
66、优选地，所述form 2为一水合物，其具有基本如图7所示的tga图谱。
67、优选地，所述form 2为倍半水合物，其具有基本如图11所示的tga图谱。
68、本技术优选技术方案中，所述form 2的傅里叶红外图谱在3285.31cm-1±5cm-1、1773.82cm-1±5cm-1、1640.09cm-1±5cm-1、1304.22cm-1±5cm-1、1215.90cm-1±5cm-1和1104.36cm-1±5cm-1中的至少3处有谱带。
69、非限制性地，所述form 2具有基本如图9所示的傅里叶红外图谱。
70、本技术的另一方面，提供了一种pyrilutamide form 2的制备方法，所述制备方法包括：将pyrilutamide在溶剂1中溶清，加入溶剂2，析出固体，分离，干燥，得到form 2。
71、优选地，所述溶剂1选自醇类、酯类、烷烃类和四氢呋喃中的任一种或其混合；所述溶剂2选自水或烷烃类。
72、优选地，所述醇类选自乙醇，所述酯类选自碳酸异丙酯，所述烷烃类选自二氯甲烷或正庚烷。
73、优选地，所述溶剂1选自乙醇、四氢呋喃、碳酸异丙酯或二氯甲烷/乙醇混合溶剂；所述溶剂2选自水或正庚烷。
74、本技术的一个具体实的施例中，所述溶剂1选自乙醇，所述溶剂2选自水，所述乙醇和水的体积比为1:2-1:10。
75、本技术的一个具体的实施例中，所述溶剂1选自四氢呋喃，所述溶剂2选自水，所述四氢呋喃和水的体积比为1:10-1:30。
76、本技术的一个具体的实施例中，所述溶剂1选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，所述溶剂2选自水，所述二氯甲醇和乙醇可以任意比例混合，所述二氯甲烷/乙醇混合溶剂和水的体积比为1:0.5-1:10。
77、本技术的一个具体的实施例中，所述溶剂1选自碳酸异丙酯，所述溶剂2选自正庚烷，所述碳酸异丙酯和正庚烷的体积比为1:5-1:20。
78、优选地，所述溶清温度为高温；更优选为50℃。
79、优选地，所述析出固体后可进行降温搅拌。
80、优选地，所述干燥方式为真空干燥；
81、优选地，所述干燥温度为高温；更优选为40℃。
82、本技术所述的form 2具有以下有益效果：
83、1)稳定性好。本技术的form 2分别在长期(25℃/60％rh/敞口)和高湿(25℃/90％rh/敞口)条件下放置60天晶型保持不变，具有良好的晶型稳定性。
84、2)纯度高。本技术的form 2的纯度高达99％以上，利于工业化生产。本技术的form2具有较强的杂质排除能力，且还可通过结晶工艺得到纯度更高的原料药，并且不容易出现溶剂残留的问题，使得样品残留溶剂容易达标并符合质量要求，适合药用。
85、3)引湿性低。本技术的form 2略有引湿性。对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
86、4)结晶度好。
87、5)制备方法简单，重复性高，具有可产业化前景。
88、本技术又一方面，在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本技术所述的form 1和/或form 2，以及至少一种药学上可接受的载体。
89、非限制性地，所述药学上可接受的载体为本领域制剂中常用的辅料，包括但不限于粘合剂、表面活性剂、助表面活性剂、稀释剂、抗粘附剂、亲水性或疏水性高分子聚合物、安定剂或稳定剂、崩解剂、抗氧化剂、消泡剂、填充剂、助流剂/润滑剂、吸附剂、防腐剂、增塑剂、甜味剂、增稠剂、凝胶剂、促溶剂、促渗透剂中的任一种及其两种及以上的混合物。
90、非限制性地，所述药物组合物还可以包含一种或多种ph调整剂或缓冲剂，举例来说：酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、磷酸、盐酸的任一种或其组合；或者碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、三羟甲基氨基甲烷的任一种或其组合物；或者缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、氯化铵和类似物；用作碱的此类缓冲剂可具有除钠以外的平衡离子，例如钾、镁、钙、铵和其它平衡离子；以及其他将组分的ph维持在可接受范围内所需的量，包含此类酸、碱和缓冲剂的溶液或固体。
91、非限制性地，所述药物组合物的给药途径包括透皮给药、口服、皮下注射、静脉注射给药、肌肉注射、直肠给药、鼻腔给药。
92、本技术的另一方面，还在于提供一种上述药物组合物制备成的制剂，所述制剂形式选自局部外用制剂、口服固体制剂和注射剂。
93、本技术优选技术方案中，所述制剂形式为酊剂、凝胶剂、酏剂、片剂、胶囊、丸剂、栓剂、颗粒剂、细粒剂、粉末/散剂、缓释制剂、速释制剂、溶液剂、混悬剂、气雾剂、乳胶剂等。
94、本技术优选技术方案中，所述制剂形式为局部外用制剂，进一步优选为酊剂或凝胶剂。
95、本技术的另一方面，在于提供一种本技术所述form 1和/或form 2或其所述的药物组合物在制备用于治疗与雄激素受体活性相关疾病或病症的药物中的用途。
96、优选地，其中所述疾病或病症选自激素敏感性前列腺癌或激素耐受性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过多和脱发。
97、优选地，其中所述疾病或病症选自雄激素性秃发(aga)、寻常痤疮。
98、本技术的另一方面，在于提供一种用于治疗与雄激素受体活性相关疾病或病症的方法，其包括向患者施加有效量的本技术所述的form 1和/或form2或其所述的药物组合物；
99、优选地，其中所述疾病或病症选自激素敏感性前列腺癌或激素耐受性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过多和脱发。
100、优选地，其中所述疾病或病症选自雄激素性秃发(aga)、寻常痤疮。
101、本技术的另一方面，在于提供一种form 1和/或form 2，或其所述的药物组合物与其他药物的联合应用。
102、除非特殊注明，本技术所述的“室温”是指10～30℃的温度。
103、所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。其中减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤。
104、所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，亦可以在减压或不减压下进行。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；亦可以在减压或不减压下进行。
105、所述的“相对强度(i％)”，在具体的xrpd图谱中表现为具体数值。基于晶体的各向异性特性以及x-射线粉末衍射的原理，同一个晶型的衍射峰的相对强度数值随样品的择优取向现象会有波动，该波动不影响同一晶型的判断的常识应该被本领域的技术人员所接受。
106、如无特殊说明，本技术涉及的比例，液体与固体之间，为质量体积比，液体与液体之间，为体积比。
1.一种结构式如式(i)所示的pyrilutamide form 1：
2.根据权利要求1所述的form 1，其特征在于，所述form 1的xrpd图谱进一步在9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、14.9°±0.2°和17.3°±0.2°2θ中的至少一处有特征峰；优选地，所述form 1的xrpd图谱进一步在17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、24.3°±0.2°和28.6°±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的form 1，其特征在于，所述form 1具有基本如图1所示的xrpd图谱。
4.一种权利要求1-3任一项所述的pyrilutamide form 1的制备方法，所述制备方法选自以下方法中的任一种：
5.一种结构式如式(i)所示的pyrilutamide form 2，
6.根据权利要求5所述的form 2，其特征在于，所述form 2的xrpd图谱进一步在14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.1°±0.2°和20.7°±0.2°2θ中的至少一处有特征峰；优选地，所述form 2的xrpd图谱进一步7.7°±0.2°、15.3°±0.2°、23.0°±0.2°、24.6°±0.2°和29.9°±0.2°2θ中的至少1处有特征峰。
7.根据权利要求5所述的form 2，其特征在于，所述form 2具有基本如图6所示的xrpd图谱。
8.根据权利要求5-7任一项所述的form 2的制备方法，所述制备方法包括：将pyrilutamide在溶剂1中溶清，加入溶剂2，析出固体，分离，干燥，得到form 2；
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的form 1和/或权利要求5-7任一项所述的form 2，以及至少一种药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1-3任一项所述的form 1和/或权利要求5-7任一项所述的form 2或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与雄激素受体活性相关疾病或病症的药物中的用途。
