本发明属于材料制备，具体涉及一种具有精胺响应的超分子组装体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、在众多的肿瘤治疗方法中，传统的化疗仍然是肿瘤治疗的最为有效的方法之一，通常化疗药物需要与药物递送载体相结合以提升治疗效果，同时降低药物的毒副作用。常见的药物递送载体包括无机纳米载体和有机纳米载体，然而无机纳米载体通常生物相容性较差、难降解和具有潜在的长期生物毒性，而有机纳米载体毒性较小并且可以偶联多种药物，但这种稳定的负载使得药物在肿瘤部位释放缓慢和富集效率不足，导致治疗效果有限。
2、近年来，超分子化疗成功地将超分子化学和传统化疗相结合，为化疗药物的递送开辟了新的途径，基于肿瘤微环境响应的超分子化疗体系已被广泛构筑，例如谷胱甘肽(gsh)、过氧化氢(h2o2)、三磷酸腺苷(atp)、酯酶以及肿瘤标志物响应的超分子化疗体系。目前还未有针对于肿瘤标记物spm响应的超分子化疗体系，因此，探索具有优异生物相容性的智能纳米载体用于药物递送和精准控制释放，以实现优异治疗效果的同时降低对正常组织的毒副作用具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是：提供一种具有精胺响应的超分子组装体及其制备方法和应用，以解决现有治疗肿瘤的药物靶向精准度不够高的技术问题。
2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，将双吡啶盐二苯基蒽衍生物和水溶性柱[5]芳烃在水中自组装，得到超分子组装体。
3、本发明借助超分子大环特有尺寸的疏水空腔，将与其空腔相匹配的化疗药物封装起来，通过主客体相互作用可以显著增加化疗药物的水溶性和稳定性；此外，大环分子可以进一步与功能性靶向客体结合，组装形成具有肿瘤主动靶向的载药组装体，通过epr效应的被动靶向和靶向单元的主动靶向，可以实现药物在肿瘤组织的高效富集，从而进一步提高治疗效果。非共价相互作用的动态性质赋予了超分子化疗出色的刺激响应特性，尤其是对肿瘤微环境进行响应可以促使药物在肿瘤组织原位精准释放，从而在获得较好治疗效果的同时减少对正常组织的毒副作用。
4、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
5、进一步，制备方法包括以下步骤：
6、s1、制备双吡啶盐二苯基蒽衍生物；
7、s101、将二苯基蒽类化合物、硼酸类化合物、钯催化剂和碱以12-17：12-17：2-4：80-120的摩尔比混合于有机溶剂中，在保护性气氛、110-120℃下反应8-12h，得到产物一；
8、其中二苯基蒽类化合物在反应中作为卤代芳烃底物，含有可进行偶联反应的卤素原子，这个卤素原子在反应过程中将被取代。硼酸类化合物作为偶联试剂在反应中提供苯环部分，在碱性条件下，硼酸类化合物与卤代芳烃底物进行偶联反应，活化生成有机硼中间体，形成新的碳-碳键，通常表现为形成有机硼酸盐或相应的四配位硼化合物。钯催化剂(通常是零价的钯催化剂，如pd(0))与卤代芳烃反应，钯进入底物的碳-卤键，形成钯-碳和钯-卤化物中间体。迁移插入：硼酸类化合物的有机基团转移到钯上，形成新的钯-碳键，中间体钯化合物由两个有机基团连接。还原消除：钯催化剂从二个有机基团中间生成新形成的碳-碳键，并以钯(0)形式恢复，钯催化剂循环使用。最终得到具有大芳香结构的产物一。
9、s102、将产物一溶于有机溶剂中，随后加入脱甲基试剂反应8-12h，得到产物二；产物一和脱甲基试剂的比例关系为3.5-4mmol：0.8-1.2ml；
10、s103、将产物二、含溴化合物和碱以1-2：10-20：10-20的摩尔比于有机溶剂中，随后在保护性气氛、70-90℃下反应10-14h，得到产物三；
11、产物二作为亲核试剂从背面进攻亲电试剂(含溴化合物)的碳原子，发生卤代烃的亲核取代反应，最终得到蒽环两端有长烷基链的产物三。
12、s104、将产物三与吡啶以0.3-0.5mmol：3-7ml的比例混合，置于70-90℃下反应7-9h得到粗产物；将粗产物与六氟磷酸铵溶液混合反应20-40min，抽滤，烘干，将烘干物与四丁基氯化铵溶液混合反应20-40min，得到双吡啶盐二苯基蒽衍生物(pyen)；粗产物、六氟磷酸铵溶液和四丁基氯化铵溶液的摩尔比为1：2-5：2-5；
13、六氟磷酸铵水溶液中的六氟磷酸根离子可以与粗产物中的抗衡离子(卤素原子)交换，四丁基氯化铵溶液中的氯离子可以与产物的六氟磷酸盐交换，得到双吡啶盐二苯基蒽衍生物。
14、s2、制备水溶性柱[5]芳烃(wp5c5)；
15、s3、将双吡啶盐二苯基蒽衍生物(pyen)和水溶性柱[5]芳烃(wp5c5)以1：0.5-6的摩尔比混合反应10-14h，得到超分子组装体(snps)。
16、进一步，二苯基蒽类化合物为9,10-二溴蒽；硼酸类化合物为4-甲氧基-2-甲基苯硼酸；钯催化剂为四三苯基膦钯或二氯化双(三苯基膦)钯(ii)；碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾。
17、进一步，保护性气氛所用气体为氩气或氮气。
18、进一步，脱甲基试剂为三溴化硼。
19、进一步，含溴化合物为1,6-二溴己烷、5-溴戊酸乙酯或溴乙酸乙酯。
20、进一步，步骤s2具体包括：
21、s201、将对苯二酚和碱混合于有机溶剂中，随后加入含溴化合物，在90-110℃下反应46-50h，得到产物四；对苯二酚、碱和含溴化合物的摩尔比为3-5：22-26：8-10；
22、其中对苯二酚作为亲核试剂，含溴化合物作为亲电试剂，发生卤代烃的亲核取代反应。亲核试剂从背面进攻碳原子，导致溴原子离去，最终得到苯环两端有长烷基链的产物四。
23、s202、将产物四和多聚甲醛混合于有机溶剂中，随后加入三氟化硼乙醚聚合反应25-35min，得到产物五；产物四、多聚甲醛和三氟化硼乙醚的比例关系为1-3mmol：5-7mmol：1-3mmol；
24、多聚甲醛通常与苯酚或其衍生物发生缩合反应，生成甲基桥联的芳香环结构。三氟化硼乙醚与甲醛形成加合物，提高甲醛的亲电性，使其更容易与苯酚反应；促进苯酚的活化，通过与苯酚中的羟基作用，增加苯酚的反应活性。在三氟化硼乙醚的催化下，甲醛与苯酚发生缩合反应，生成甲基桥联的苯酚单元，最终得到含有长烷基链的柱[5]芳烃。
25、s203、将产物五和碱以0.5-1.5：25-35的摩尔比溶于有机溶剂中，在50-70℃下水解10-14h，随后将反应体系的ph值调节至1.5-2.5，得到产物六；
26、s204、将产物六和碱以0.5-1.5：8-12的摩尔比混合反应0.5-1.5h，得到水溶性柱[5]芳烃(wp5c5)。
27、进一步，步骤s3中双吡啶盐二苯基蒽衍生物和水溶性柱[5]芳烃的摩尔比为1：1。
28、本发明还公开了采用上述制备方法制得的具有精胺响应的超分子组装体。
29、本发明还公开了具有精胺响应的超分子组装体在制备治疗肿瘤药物中的应用。
30、进一步，治疗肿瘤药物为注射型药物。
31、进一步，注射方式为瘤内注射或尾静脉注射。
32、本发明的有益效果为：本发明利用超分子组装体中组装基元具有高细胞毒性的蒽环衍生物作为抗肿瘤试剂，利用超分子组装体中组装基元水溶性柱[5]芳烃中的较长的烷基链屏蔽蒽环衍生物的毒性，降低对正常细胞的毒性；利用精胺过表达的癌细胞中的精胺竞争释放超分子组装体中的蒽环衍生物，恢复对癌细胞的毒性，制得的超分子组装体具有高负电性和良好的稳定性，同时还具有生物相容性好和肿瘤标志物精胺刺激响应性的优点。
1.一种具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，将双吡啶盐二苯基蒽衍生物和水溶性柱[5]芳烃在水中自组装，得到超分子组装体。
2.根据权利要求1所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，所述二苯基蒽类化合物为9,10-二溴蒽；所述硼酸类化合物为4-甲氧基-2-甲基苯硼酸；所述钯催化剂为四三苯基膦钯或二氯化双(三苯基膦)钯(ii)；所述碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾。
4.根据权利要求2所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，所述保护性气氛所用气体为氩气或氮气。
5.根据权利要求2所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，所述脱甲基试剂为三溴化硼。
6.根据权利要求2所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，所述含溴化合物为1,6-二溴己烷、5-溴戊酸乙酯或溴乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的具有精胺响应的超分子组装体的制备方法，其特征在于，所述s3中双吡啶盐二苯基蒽衍生物和水溶性柱[5]芳烃的摩尔比为1：1。
8.一种具有精胺响应的超分子组装体，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述的制备方法制得。
9.权利要求8所述的具有精胺响应的超分子组装体在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述治疗肿瘤药物为注射型药物。
