本发明涉及具有sting激动剂活性的具有新结构的环状二核苷酸衍生物、经由连接子将该新型环状二核苷酸衍生物和针对靶细胞的抗体结合而成的抗体药物偶联物、含有该抗体药物偶联物的医药组合物等。
背景技术：
1、sting(stimulator of interferon genes：干扰素基因刺激蛋白)是位于内质网的跨膜型衔接蛋白(adapter protein)(非专利文献1)。sting起到哺乳动物的自然免疫活化的中枢分子的功能，是抵御如细菌、病毒之类的病原体进入的最前线。已知sting的活化是由多个细胞质dna传感器感知到外因性以及内因性的dna时的信号引起的。一般认为在细胞质dna传感器中，cgas(cyclic gmp－amp synthase：环状gmp－amp合酶)为重要的dna传感器。cgas感知dna时，产生环状二核苷酸(2’，3’－cgamp)，该2’，3’－cgamp与sting直接结合而使sting活化(非专利文献2)。活化后的sting向高尔基体移动，在那里促进tbk1(tank－binding kinase 1：tank结合激酶1)的自磷酸化。进行自磷酸化而活化的tbk－1将irf3(interferon regulatory factor 3：干扰素调节因子3)转录途径(非专利文献3)以及nfκb转录途径(非专利文献4)两者活化，增加被称为干扰素或细胞因子(i型ifn(interferon：干扰素)、il－6(interleukin－6：白细胞介素－6)、tnf－α(tumor necrosisfactor－α：肿瘤坏死因子－α))的炎性蛋白质的产生。这些蛋白质通过复杂的级联(cascade)而使包含破坏病原体或癌细胞的t细胞的获得性免疫体系启动。
2、根据最近的研究显示：sting不仅仅促进针对微生物的宿主防御，也促进抗肿瘤免疫。例如，向sting缺损小鼠移植免疫原性肿瘤时，比起野生型小鼠或trif(toll/interleukin－1(il－1)receptor domain containing adaptor－inducinginterferon－β：受体域含衔接子诱导干扰素-β)缺损小鼠，肿瘤急速增殖。另外，sting缺损小鼠与tlr(toll－like receptor：toll样受体)、myd88(myeloid differentiationprimary response 88：髓样分化因子初次应答88)、mavs(mitochondrial antiviral－signaling protein：线粒体抗病毒信号蛋白)缺损小鼠不同，对肿瘤的自发性cd8+t细胞的致敏(priming)也消失了。这表明借由细胞质dna感知而启动的sting途径参与肿瘤增殖的控制(非专利文献5)。在其它的研究中也显示：sting在放射线治疗(非专利文献6)或抗cd47抗体疗法(非专利文献7)的抗肿瘤效果上是必要的。用放射线或抗cd47抗体处置之后的来自死亡肿瘤细胞的dna向树突状细胞的细胞质移动而活化了cgas－sting途径之后，诱导ifn产生而作为先天性免疫和获得性免疫的中介。该研究表明：通过sting途径活化后的树突状细胞介入的交叉致敏(cross priming)在用于引起对肿瘤的获得性免疫是重要的。
3、作为血管破坏剂而广为人知的类黄酮系低分子化合物dmxaa由于诱导巨噬细胞的i型ifn，因此在小鼠肿瘤模型中显示具有强的抗肿瘤活性(非专利文献8)。dmxaa由于在临床前的优良抗肿瘤效果，因此被期待作为非小细胞肺癌的免疫疗法药，但是在人类的临床试验中失败了(非专利文献9)。根据最近的研究清楚表明，dmxaa为针对小鼠的sting的特异性激动剂，对于人类的sting因没有物种交叉性而不能结合(非专利文献10)。就结果而言，dmxaa对人类是无效的，但是根据小鼠模型的研究表明，低分子药介入sting而有效地致敏cd8+t细胞，能增强抗肿瘤免疫。
4、作为其它的低分子化合物，环状二核苷酸(cyclic dinucleotide、cdn)显示：在向荷瘤小鼠给药时，由于sting介入而抗肿瘤免疫应答增强，肿瘤增殖被显著阻碍，可改善小鼠的生存率(非专利文献11)。cdn分为具有来自细菌的标准的2个3’－5’磷酸键的cdn(cyclic－di－gmp，cyclic－di－amp，3’，3’－cgamp)和具有哺乳动物的cgas所产生的非标准的2’－5’磷酸键的混合结合型cdn(2’，3’－cgamp)。根据最近的研究显示，比起标准的cdn，混合结合型的cdn更能普遍地活化多样的sting(非专利文献12)。
5、天然型的cdn因为会像多数的核酸分子那样被血液中的核酸分解酶快速地分解，因此无法以原本的形态给药。因此，开发了在活体内具有sting激动剂活性的合成低分子化合物(例如专利文献1～26)。
6、现在，作为抗肿瘤剂推进临床试验的sting激动剂miw－815(有时也称之为adu－s100、ml rr－s2 cda或ml－rr－cda·2na+)被直接给药至肿瘤内。将sting激动剂直接给药至肿瘤内的方法只能对肿瘤内的限定范围给药药剂，且难以向多个远处转移性肿瘤全部直接给药，因此存在可治疗的肿瘤有限的问题。非专利文献13中记载了通过ml rr－s2 cda给药显示出抗肿瘤效果，但是仅为肿瘤内给药，而没有显示通过全身给药(例如，静脉给药)产生的抗肿瘤效果。非专利文献14中记载了将sting激动剂sb11285向小鼠肿瘤模型静脉给药时显示出抗肿瘤效果，但是sb11285具体是具有怎样结构的化合物并不清楚。专利文献14中记载了含有免疫刺激化合物、抗体结构物及连接子的偶联物，但是没有记载作为免疫刺激化合物使用sting激动剂的偶联物的具体例子。专利文献26中记载了经由连接子将具有特定结构的cdn和抗体结合的偶联物，但是没有记载体内(in vivo)给药偶联物的实施例，没有确认偶联物的抗肿瘤效果。
7、现有技术文献
8、专利文献
9、专利文献1：wo2014/099824
10、专利文献2：wo2014/179335
11、专利文献3：wo2014/189805
12、专利文献4：wo2014/189806
13、专利文献5：wo2015/074145
14、专利文献6：wo2015/185565
15、专利文献7：wo2016/096714
16、专利文献8：wo2016/012305
17、专利文献9：wo2016/145102
18、专利文献10：wo2017/027646
19、专利文献11：wo2017/027645
20、专利文献12：wo2017/075477
21、专利文献13：wo2017/093933
22、专利文献14：wo2017/100305
23、专利文献15：wo2017/123669
24、专利文献16：wo2017/161349
25、专利文献17：wo2017/175147
26、专利文献18：wo2017/175156
27、专利文献19：wo2018/009466
28、专利文献20：wo2018/045204
29、专利文献21：wo2018/060323
30、专利文献22：wo2018/067423
31、专利文献23：wo2018/065360
32、专利文献24：wo2014/093936
33、专利文献25：wo2018/009648
34、专利文献26：wo2018/100558
35、非专利文献
36、非专利文献1：nature 2008,455,674-678
37、非专利文献2：mol.cell,2013,51,226-235
38、非专利文献3：science 2015a,347,aaa2630
39、非专利文献4：j.virol.2014,88,5328-5341
40、非专利文献5：immunity 2014,41,830-842
41、非专利文献6：immunity 2014,41,843-852
42、非专利文献7：nat.med.2015,21,1209-1215
43、非专利文献8：j.immunol.1994,153,4684-4693
44、非专利文献9：j.clin.oncol.2011,29,2965-2971
45、非专利文献10：j.immunol.2013,190,5216-5225
46、非专利文献11：sci.rep.2016,6,19049
47、非专利文献12：mol.cell,2015,59,891-903
48、非专利文献13：cell rep.2015,11,1018-1030
49、非专利文献14：aacr tumor immunology and immunotherapy,2017,poster#a25
技术实现思路
1、发明所要解决的问题
2、期望开发具有sting激动剂活性、增加干扰素或细胞因子(cytokine)等炎性蛋白质的产生而活化免疫细胞的具有新骨架的cdn衍生物，以及使用该新型cdn衍生物的sting激动剂活性相关联的疾病、例如能基于免疫活化而治疗的疾病(例如，癌)的治疗剂和/或治疗方法。另外，期望开发能够全身给药、且能够特异性地将sting激动剂送达至目标细胞或脏器(例如，肿瘤部位)的将该新型cdn衍生物与针对靶细胞的抗体通过连接子结合而成的抗体药物偶联物，以及使用该抗体药物偶联物的sting激动剂活性相关联的疾病、例如能基于免疫活化而治疗的疾病(例如，癌)的治疗剂和/或治疗方法。
3、用于解决问题的方案
4、本发明人等为了解决上述技术问题，发现了特征在于具有稠合三环性取代基的新型cdn衍生物，并发现了该新型cdn衍生物具有强的sting激动剂活性且显示出强的抗肿瘤活性。本发明人等还发现了将本发明的新型cdn衍生物与抗体通过连接子结合而成的抗体药物偶联物，并发现了若全身给药该抗体药物偶联物，则在表达抗原的肿瘤中显示出抗肿瘤效果，从而完成本发明。
5、即，本发明如下所述。
6、[1]一种抗体药物偶联物，其由下式(ii)表示：
7、
8、式中，m1为1～10的范围，ab表示抗体或该抗体的功能性片段，该抗体的糖链可任选地被重构(remodeling)，l表示连接ab与d的连接子，ab可任选地从其氨基酸残基直接与l结合，或从ab的糖链或重构的糖链与l结合，d表示下式(i)所示的化合物：
9、
10、在此，l与l1或l2中所含有的任意的－nh2或羟基结合，l1表示可任选地被选自由羟基、－nh2、2－羟基乙酰基氨基甲基以及2－[(2－羟基乙酰基)氨基]乙基构成的组中的1～3个基团在任意位置取代的、选自由下式构成的组中的基团：
11、
12、在此，r6以及r6’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、－nh2、c1－c6烷基、c2－c6烯基或c2－c6炔基，r7以及r7’分别独立地表示氢原子或c1－c6烷基，该c1－c6烷基可任选地被选自由卤素原子以及桥氧基构成的组中的1个或2个取代基取代，r8以及r8’分别独立地表示氢原子或卤素原子，z4表示－ch2－、－nh－或氧原子，z5表示氮原子或－ch＝，l2表示选自下述(i)或(ii)中的基团：(i)l2与l结合时，l2表示－nhr’、羟基c1－c6烷基或氨基c1－c6烷基，在此，r’表示氢原子、c1－c6烷基、c2－c6烯基、c2－c6炔基或c3－c6环烷基，该c1－c6烷基、c2－c6烯基或c2－c6炔基可任选地被1～6个卤素原子取代；或(ii)l2未与l结合时，l2表示氢原子或卤素原子，q1以及q1’分别独立地表示羟基、硫醇基或硼烷基(bh3－)，q2以及q2’分别独立地表示氧原子或硫原子，x1以及x2分别独立地表示氧原子、硫原子或－ch2－，y1以及y2表示氧原子或－ch2－，x3以及x4表示选自下述(iii)或(iv)中的基团：(iii)y1为氧原子时，x3－x4表示－ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2－或－ch2－cf2－；或(iv)y1为－ch2－时，x3－x4表示－o－ch2－，x5以及x6表示选自下述(v)或(vi)中的基团：(v)y2为氧原子时，x5－x6表示－ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2－或－ch2－cf2－；或(vi)y2为－ch2－时，x5－x6表示－o－ch2－，r1、r2以及r3分别独立地表示氢原子、卤素原子、－or’、－oc(＝o)r’、－n3、－nhr’、－nr’r”或－nhc(＝o)r’，其中，r’如前述定义，r”表示c1－c6烷基、c2－c6烯基、c2－c6炔基或c3－c6环烷基，w1表示氮原子、氧原子、硫原子或－ch－，w2表示氮原子或－ch＝，r4表示氢原子、卤素原子或－nh2，r5表示选自下述(vii)～(x)中的基团：(vii)w1为氮原子时，r5表示氢原子、c1－c6烷基、羟基c1－c6烷基或氨基c1－c6烷基；(viii)w1为氧原子时，r5不存在；(ix)w1为硫原子时，r5不存在；或(x)w1为－ch－时，r5表示氢原子、卤素原子、羟基、－nh2或c1－c6烷基，z1－z2－z3合起来表示选自以下的基团：－ch2－ch2－ch2－、－ch2－ch2－r”’－、－ch＝ch－ch2－、－ch＝cx－ch2－、－cx＝ch－ch2－、－cx＝cx－ch2－、－c(＝o)－ch2－ch2－、－ch2－ch2－c(＝o)－、－ch2－ch(ch3)－ch2－或－ch2－ch2－ch(ch3)－或下式中的任一个所示的基团，其中，r”’表示－o－或－ch2－ch2－，x表示卤素原子。
13、
14、在此，星号表示与w1结合，波浪线表示与＝c－的碳原子结合。
15、[2]根据[1]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为氮原子。
16、[3]根据[2]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为氮原子，r5为氢原子。
17、[4]根据[1]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为氧原子。
18、[5]根据[1]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为硫原子。
19、[6]根据[1]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为－ch－。
20、[7]根据[6]所述的抗体药物偶联物，其中，w1为－ch－，r5为氢原子。
21、[8]根据[1]～[7]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch2－ch2－或－ch＝ch－ch2－。
22、[9]根据[1]～[7]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch(ch3)－ch2－或－ch2－ch2－ch(ch3)－。
23、[10]根据[1]～[7]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch2－r”’－(其中，r”’表示－o－或－ch2－ch2－)。
24、[11]根据[1]～[10]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，w2为－ch＝。
25、[12]根据[1]～[10]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，w2为氮原子。
26、[13]根据[1]～[12]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，r4表示氢原子。
27、[14]根据[1]～[12]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，r4表示氟原子。
28、[15]根据[1]～[14]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1中的r8以及r8’分别独立地为氢原子。
29、[16]根据[1]～[15]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
30、
31、在此，r9以及r9’表示氢原子、卤素原子、羟基或－nh2，r10表示羟基、－nh2、－nhc(＝o)ch2oh、－ch2nhc(＝o)ch2oh、－ch2ch2nhc(＝o)ch2oh、羟基c1－c3烷基或氨基c1－c3烷基，r11以及r11’分别独立地表示氢原子、氟原子或甲基，或者r11以及r11’结合起来表示环丙烷，z4表示－ch2－、－nh－或氧原子。
32、[17]根据[1]～[15]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
33、
34、在此，r13以及r13’分别独立地表示氢原子、羟基或－nh2，r12表示羟基、－nh2、－ch2oh、－nhc(＝o)ch2oh、－ch2nhc(＝o)ch2oh或－ch2ch2nhc(＝o)ch2oh，z4如前述定义。
35、[18]根据[1]～[15]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
36、
37、在此，r14表示氢原子或－nh2，r15表示氢原子或－c(＝o)ch2oh，r16表示羟基、－nh2、－ch2oh、－ch2ch2oh、－ch2nh2或－ch2ch2nh2。
38、[19]根据[1]～[18]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l2与l结合，表示－nh2、－ch2nh2或－ch2oh。
39、[20]根据[1]～[18]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l2未与l结合，表示氢原子或氟原子。
40、[21]根据[1]～[20]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，q1以及q1’分别独立地表示羟基或硫醇基。
41、[22]根据[1]～[21]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，x1以及x2表示氧原子。
42、[23]根据[1]～[22]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，y1以及y2表示氧原子。
43、[24]根据[1]～[23]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，x3以及x4表示－ch2－o－。
44、[25]根据[1]～[24]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，x5以及x6表示－ch2－o－。
45、[26]根据[1]～[25]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，r1、r2以及r3分别独立地为氢原子、羟基或氟原子。
46、[27]根据[1]～[26]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的2个结构式中的任一结构式表示：
47、
48、在此，l1、q1、q1’、q2以及q2’如前述定义，r17、r17’、r18以及r18’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基或－nh2，w3表示－nh－、氧原子、硫原子或－ch2－，w4表示－ch＝或氮原子。
49、[28]根据[27]所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的2个结构式中的任一结构式表示：
50、
51、在此，l1、q1、q1’、q2、q2’、r17、r17’、r18以及r18’如前述定义。
52、[29]根据[27]或[28]所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的8个结构式中的任一结构式表示：
53、
54、在此，l1、q1、q1’、q2以及q2’如前述定义，r19、r19’、r20以及r20’分别独立地表示氢原子或氟原子。
55、[30]根据[27]～[29]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
56、
57、在此，l1如前述定义。
58、[31]根据[27]～[30]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
59、
60、在此，l1如前述定义。
61、[32]根据[27]～[30]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
62、
63、在此，l1如前述定义。
64、[33]根据[1]～[26]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由下式表示：
65、
66、在此，l1如前述定义，q3以及q3＇分别独立地表示羟基或硫醇基，r21以及r22分别独立地表示羟基或氟原子，w5表示－nh－或硫原子。
67、[34]根据[33]所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的2个结构式中的任一结构式表示：
68、
69、在此，l1、q3以及q3＇、w5如前述定义。
70、[35]根据[1]～[34]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
71、
72、[36]根据[1]～[34]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
73、
74、式中，星号表示与l结合。
75、[37]根据[33]、[34]或[36]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
76、
77、在此，星号表示与l结合，q3、q3＇以及w5如前述定义。
78、[38]根据[33]、[34]、[36]或[37]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
79、
80、在此，星号表示与l结合。
81、[39]根据[33]、[34]、[36]或[37]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的3个结构式中的任一结构式表示：
82、
83、在此，星号表示与l结合。
84、[40]根据[33]、[34]、[36]或[37]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
85、
86、在此，星号表示与l结合。
87、[41]根据[1]～[40]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，连接子l以－lb－la－lp－lc－＊表示，式中，星号表示与药物d结合，lp表示在靶细胞中能够切断的由氨基酸序列形成的连接子或者不存在，la表示选自以下的组中的任意一个：－c(＝o)－(ch2ch2)n2－c(＝o)－、－c(＝o)－(ch2ch2)n2－ch2－c(＝o)－、－c(＝o)－(ch2ch2)n2－c(＝o)－nh－(ch2ch2)n3－c(＝o)－、－c(＝o)－(ch2ch2)n2－c(＝o)－nh－(ch2ch2)n3－ch2－c(＝o)－、－c(＝o)－(ch2ch2)n2－c(＝o)－nh－(ch2ch2o)n3－ch2－c(＝o)－、－(ch2)n4－o－c(＝o)－、以及－(ch2)n9－c(＝o)－，在此，n2表示整数1～3，n3表示整数1～5，n4表示整数0～2，n9表示整数2～7，lb表示将la与ab的糖链或重构的糖链结合的间隔子或将la与ab的半胱氨酸残基结合的间隔子，以及，lc表示－nh－ch2－、－nh－苯基－ch2－o(c＝o)－或－nh－杂芳基－ch2－o(c＝o)－或不存在。
88、[42]根据[41]所述的抗体药物偶联物，其中，lc不存在。
89、[43]根据[41]所述的抗体药物偶联物，其中，lc为－nh－ch2－。
90、[44]根据[41]～[43]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，lp表示选自由以下构成的组中的任意一个：－ggva－、－va－、－ggfg－、－fg－、－ggpi－、－pi－、－ggvcit－、－vcit－、－ggvk－、－vk－、－ggfcit－、－fcit－、－ggfm－、－fm－、－gglm－、－lm－、－ggicit－以及－icit－。
91、[45]根据[44]所述的抗体药物偶联物，其中，lp为－ggva－、－va－、－ggfg－、－fg－、－ggvcit－、－vcit－、－ggfcit－或－fcit－中的任意一个。
92、[46]根据[41]～[43]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，lp为－ggfg－、－ggpi－、－ggva－、－ggfm－、－ggvcit－、－ggfcit－、－ggicit－、－ggpl－、－ggaq－或－ggpp－中的任意一个。
93、[47]根据[46]所述的抗体药物偶联物，其中，lp为－ggfg－或－ggpi－。
94、[48]根据[41]～[47]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，la表示选自由以下构成的组中的任意一个：－c(＝o)－ch2ch2－c(＝o)－、－c(＝o)－ch2ch2－c(＝o)－nh－(ch2ch2o)3－ch2－c(＝o)－、－c(＝o)－ch2ch2－c(＝o)－nh－(ch2ch2o)4－ch2－c(＝o)－、以及－(ch2)5－c(＝o)－。
95、[49]根据[41]～[48]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，lb由下述结构式中的任一结构式表示：
96、
97、
98、在上述所示的lb的结构式中，星号表示与la结合，波浪线表示与ab的糖链或重构的糖链结合。
99、[50]根据[41]～[48]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，lb为－(琥珀酰亚胺－3－基－n)－，在此，－(琥珀酰亚胺－3－基－n)－表示以下的结构式：
100、
101、在此，星号表示与la结合，波浪线表示与抗体的半胱氨酸残基的侧链形成硫醚而结合。
102、[51]根据[41]、[46]～[49]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，连接子l以－lb－la－lp－lc－＊表示，式中，星号表示与药物d结合，lp为－ggfg－、或－ggpi－，la表示－c(＝o)－ch2ch2－c(＝o)－，lb表示下式：
103、
104、在上述所示的lb的结构式中，星号表示与la结合，波浪线表示与ab的糖链或重构的糖链结合，lc表示－nh－ch2－。
105、[52]根据[1]～[51]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，抗体药物偶联物中的每一分子抗体的平均药物结合数在1～10个的范围。
106、[53]根据[52]所述的抗体药物偶联物，其中，抗体药物偶联物中的每一分子抗体的平均药物结合数在1～5个的范围。
107、[54]根据[1]～[53]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，抗体从与抗体的asn297结合的糖链(n297糖链)与l结合。
108、[55]根据[54]所述的抗体药物偶联物，其中，n297糖链为重构的糖链。
109、[56]根据[54]或[55]所述的抗体药物偶联物，其中，n297糖链为n297－(fuc)msg1或n297－(fuc)sg。
110、[57]根据[1]～[56]中任一项所述的抗体药物偶联物，其中，抗体为抗her2抗体、抗her3抗体、抗dll3抗体、抗fap抗体、抗cdh11抗体、抗cdh6抗体、抗a33抗体、抗canag抗体、抗cd19抗体、抗cd20抗体、抗cd22抗体、抗cd30抗体、抗cd33抗体、抗cd56抗体、抗cd70抗体、抗cd98抗体、抗trop2抗体、抗cea抗体、抗cripto抗体、抗epha2抗体、抗g250抗体、抗muc1抗体、抗gpnmb抗体、抗integrin(整合素)抗体、抗psma抗体、抗tenascin－c(肌腱蛋白－c)抗体、抗slc44a4抗体、抗mesothelin(间皮素)抗体、抗enpp3抗体、抗cd47抗体、抗egfr抗体、抗gpr20抗体或抗dr5抗体。
111、[58]根据[57]所述的抗体药物偶联物，其中，抗体为抗her2抗体。
112、[59]根据[58]所述的抗体药物偶联物，其中，抗体为包含由序列号1所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号2所述的氨基酸序列形成的重链的抗体、或包含由序列号1所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号3所述的氨基酸序列形成的重链的抗体。
113、[60]根据[58]所述的抗体药物偶联物，其中，抗体为包含由序列号28所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号29所述的氨基酸序列形成的重链的抗体、或包含由序列号28所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号30所述的氨基酸序列形成的重链的抗体。
114、[61]根据[57]所述的抗体药物偶联物，其中，抗体为包含由序列号31所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号32所述的氨基酸序列形成的重链的抗体、包含由序列号33所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号34所述的氨基酸序列形成的重链的抗体、或包含由序列号35所述的氨基酸序列形成的轻链以及由序列号36所述的氨基酸序列形成的重链的抗体。
115、[62]一种下式(ia)所示的化合物或其药理上可接受的盐：
116、
117、在此，l1表示可任选地被选自由羟基、－nh2、2－羟基乙酰基氨基甲基以及2－[(2－羟基乙酰基)氨基]乙基构成的组中的1～3个基团在任意位置取代的、选自由下式构成的组中的基团：
118、
119、在此，r6以及r6’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、－nh2、c1－c6烷基、c2－c6烯基或c2－c6炔基，r7以及r7’分别独立地表示氢原子或c1－c6烷基，该c1－c6烷基可任选地被选自由卤素原子以及桥氧基构成的组中的1个或2个取代基取代，r8以及r8’分别独立地表示氢原子或卤素原子，z4表示－ch2－、－nh－或氧原子，z5表示氮原子或－ch＝，l3表示氢原子、卤素原子、－nh2、羟基c1－c3烷基或氨基c1－c3烷基，q1以及q1’分别独立地表示羟基、硫醇基或硼烷基(bh3－)，q2以及q2’分别独立地表示氧原子或硫原子，x1以及x2分别独立地表示氧原子、硫原子或－ch2－，y1以及y2表示氧原子或－ch2－，x3以及x4表示选自下述(iii)或(iv)中的基团：(iii)y1为氧原子时，x3－x4表示－ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2－或－ch2－cf2－；或(iv)y1为－ch2－时，x3－x4表示－o－ch2－，x5以及x6表示选自下述(v)或(vi)中的基团：(v)y2为氧原子时、x5－x6表示－ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2－或－ch2－cf2－；或(vi)y2为－ch2－时，x5－x6表示－o－ch2－，r1、r2以及r3分别独立地表示氢原子、卤素原子、－or’、－oc(＝o)r’、－n3、－nhr’、－nr’r”或－nhc(＝o)r’(r’表示氢原子、c1－c6烷基、c2－c6烯基、c2－c6炔基或c3－c6环烷基，该c1－6烷基、c2－c6烯基或c2－c6炔基可任选地被1～6个卤素原子取代，r”表示c1－6烷基、c2－6烯基、c2－6炔基或c3－c6环烷基，w1表示氮原子、氧原子、硫原子或－ch－，w2表示氮原子或－ch＝，r4表示氢原子、卤素原子或－nh2，r5表示选自下述(vii)～(x)中的基团：(vii)w1为氮原子时，r5表示氢原子、c1－c6烷基、羟基c1－c6烷基或氨基c1－c6烷基；(viii)w1为氧原子时，r5不存在；(ix)w1为硫原子时，r5不存在；或(x)w1为－ch－时，r5表示氢原子、卤素原子、羟基、－nh2或c1－c6烷基，z1－z2－z3合起来表示选自以下的基团：－ch2－ch2－ch2－、－ch2－ch2－r”’－、－ch＝ch－ch2－、－ch＝cx－ch2－、－cx＝ch－ch2－、－cx＝cx－ch2－、－c(＝o)－ch2－ch2－、－ch2－ch2－c(＝o)－、－ch2－ch(ch3)－ch2－或－ch2－ch2－ch(ch3)－或下式中的任一个所示的基团，其中，r”’表示－o－或－ch2－ch2－，x表示卤素原子。
120、
121、在此，星号表示与w1结合，波浪线表示与＝c－的碳原子结合。
122、[63]根据[62]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为氮原子。
123、[64]根据[63]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为氮原子，r5为氢原子。
124、[65]根据[62]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为氧原子。
125、[66]根据[62]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为硫原子。
126、[67]根据[62]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为－ch－。
127、[68]根据[67]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w1为－ch－，r5为氢原子。
128、[69]根据[62]～[68]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch2－ch2－或－ch＝ch－ch2－。
129、[70]根据[62]～[68]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch(ch3)－ch2－或－ch2－ch2－ch(ch3)－。
130、[71]根据[62]～[68]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，z1、z2以及z3合起来为－ch2－ch2－r”’－(r”’表示－o－或－ch2－ch2－)。
131、[72]根据[62]～[71]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w2为－ch＝。
132、[73]根据[62]～[71]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，w2为氮原子。
133、[74]根据[62]～[73]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，r4表示氢原子。
134、[75]根据[62]～[73]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，r4表示氟原子。
135、[76]根据[62]～[75]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l1中的r8以及r8’分别独立地为氢原子。
136、[77]根据[62]～[76]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
137、
138、在此，r9以及r9’表示氢原子、卤素原子、羟基或－nh2，r10表示羟基、－nh2、－nhc(＝o)ch2oh、－ch2nhc(＝o)ch2oh、－ch2ch2nhc(＝o)ch2oh、羟基c1－c3烷基或氨基c1－c3烷基，r11以及r11’分别独立地表示氢原子、氟原子或甲基，或者r11以及r11’结合起来表示环丙烷，z4表示－ch2－、－nh－或氧原子。
139、[78]根据[62]～[76]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
140、
141、在此，r13以及r13’分别独立地表示氢原子、羟基或－nh2，r12表示羟基、－nh2、－ch2oh、－nhc(＝o)ch2oh、－ch2nhc(＝o)ch2oh或－ch2ch2nhc(＝o)ch2oh，z4如前述定义。
142、[79]根据[62]～[76]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l1为选自由下式构成的组中的基团：
143、
144、在此，r14表示氢原子或－nh2，r15表示氢原子或－c(＝o)ch2oh，r16表示羟基、－nh2、－ch2oh、－ch2ch2oh、－ch2nh2或－ch2ch2nh2。
145、[80]根据[62]～[79]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l3表示氢原子、氟原子、－nh2、－ch2oh或－ch2nh2。
146、[81]根据[62]～[80]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，q1以及q1’分别独立地表示羟基或硫醇基。
147、[82]根据[62]～[81]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，x1以及x2表示氧原子。
148、[83]根据[62]～[82]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，y1以及y2表示氧原子。
149、[84]根据[62]～[83]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，x3以及x4表示－ch2－o－。
150、[85]根据[62]～[84]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，x5以及x6表示－ch2－o－。
151、[86]根据[62]～[85]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，r1、r2以及r3分别独立地为氢原子、羟基或氟原子。
152、[87]根据[62]～[86]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的2个结构式中的任一结构式表示：
153、
154、在此，l1、q1、q1’、q2以及q2’如前述定义，r17、r17’、r18以及r18’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基或－nh2，w3表示－nh－、氧原子、硫原子或－ch2－，w4表示－ch＝或氮原子。
155、[88]根据[87]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的2个结构式的任一结构式表示：
156、
157、在此，l1、q1、q1’、q2、q2’、r17、r17’、r18以及r18’如前述定义。
158、[89]根据[87]或[88]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物以下的8个结构式中的任一结构式表示：
159、
160、在此，l1、q1、q1’、q2以及q2’如前述定义，r19、r19’、r20以及r20’分别独立地表示氢原子或氟原子。
161、[90]根据[87]～[89]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
162、
163、在此，l1如前述定义。
164、[91]根据[87]～[90]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
165、
166、在此，l1如前述定义。
167、[92]根据[87]～[90]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
168、
169、在此，l1如前述定义。
170、[93]根据[62]～[86]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由下式表示：
171、
172、在此，l1如前述定义，q3以及q3＇分别独立地表示羟基或硫醇基，r21以及r22分别独立地表示、羟基或氟原子，w5表示－nh－或硫原子。
173、[94]根据[93]所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，所述化合物由以下的2个结构式中的任一结构式表示：
174、
175、在此，l1、q3以及q3＇、w5如前述定义。
176、[95]根据[62]～[94]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，l1由以下的任一结构式表示：
177、
178、[96]根据[62]～[94]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，l1由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
179、
180、[97]根据[93]、[94]或[96]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
181、
182、在此，q3、q3＇以及w5如前述定义。
183、[98]根据[93]、[94]、[96]或[97]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
184、
185、[99]根据[93]、[94]、[96]或[97]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，d由以下的3个结构式中的任一结构式表示：
186、
187、[100]根据[93]、[94]、[96]或[97]中任一项所述的化合物或其药理上可接受的盐，其中，d由以下的4个结构式中的任一结构式表示：
188、
189、[101]一种sting激动剂，其含有选自由[1]～[61]所述的抗体药物偶联物以及[62]～[100]所述的化合物或其药理上可接受的盐构成的组中的任意种。
190、[102]一种医药组合物，其含有选自由[1]～[61]所述的抗体药物偶联物以及[62]～[100]所述的化合物或其药理上可接受的盐构成的组中的任意种。
191、[103]一种抗肿瘤剂，其含有选自由[1]～[61]所述的抗体药物偶联物以及[62]～[100]所述的化合物或其药理上可接受的盐构成的组中的任意种。
192、[104]根据[103]所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为肺癌、肾癌、尿道上皮癌、大肠癌、前列腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、子宫体癌、睾丸癌、子宫颈癌、胎盘绒毛膜癌、多形性神经胶质母细胞瘤、脑肿瘤、头颈部癌、甲状腺癌、间皮瘤、胃肠道间质瘤(gist)、胆囊癌、胆管癌、肾上腺癌、鳞状细胞癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤；
193、[105]一种癌的治疗方法，其包括：给药选自由[1]～[61]所述的抗体药物偶联物、[62]～[100]所述的化合物或其药理上可接受的盐、[101]所述的sting激动剂、[102]所述的医药组合物、以及[103]或[104]所述的抗肿瘤剂构成的组中的任意种。
194、[106]根据[105]所述的方法，其中，癌为肺癌、肾癌、尿道上皮癌、大肠癌、前列腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、子宫体癌、睾丸癌、子宫颈癌、胎盘绒毛膜癌、多形性神经胶质母细胞瘤、脑肿瘤、头颈部癌、甲状腺癌、间皮瘤、胃肠道间质瘤(gist)、胆囊癌、胆管癌、肾上腺癌、鳞状细胞癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。
195、发明效果
196、本发明提供一种新型cdn衍生物。本发明的新型cdn衍生物具有强的sting激动剂活性，且显示高的抗肿瘤活性。另外，本发明还提供一种能够全身给药，且在表达抗原的肿瘤中显示抗肿瘤效果的新型抗体cdn衍生物偶联物。
1.一种抗体药物偶联物，其由下式(ii)表示：
2.一种抗体药物偶联物，其由下式表示：
