发明领域本技术涉及具有特定粒径分布的固体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，其制备方法及其用于治疗贫血的用途。
背景技术：
1、化合物的粒径分布(psd)是药物开发的一个重要方面，因为psd可能影响化合物的溶解性质，且可能影响活性药物成分和/或药物组合物的生物利用度和/或疗效。此外，psd可能影响化合物和药物组合物的流动性和制造方法。
2、罗沙司他是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(hif-ph)抑制剂，通过增加内源性红细胞生成素、改善铁的利用和减少肝素来促进协同的红细胞生成。已经表明施用罗沙司他能够在多个慢性肾病(ckd)患者亚群中，在维持血浆红细胞生成素水平在正常生理范围内或接近正常生理范围的情况下，增加红细胞的产生，包括在炎症存在的情况下，且无需补充静脉铁剂。
3、罗沙司他已在中国、欧洲、日本和许多其他国家获批用于治疗接受透析和未接受透析的ckd患者的贫血。罗沙司他正在临床开发用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)贫血，以及用于治疗化疗诱导的贫血(cia)。
4、因此，确保罗沙司他活性药物成分和含有罗沙司他的药物组合物的粒径具有良好的溶解性和生物利用度对于有效治疗患者至关重要。
技术实现思路
1、本文披露了一种式(i)的固体化合物：
2、
3、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm。在一些实施方案中，所述化合物具有的粒径分布d90为约21.9μm至28.5μm；d50为约12.28μm至16.03μm；并且d10为约6.66μm至9.13μm。在一些实施方案中，所述化合物具有如下的粒径分布：
4、
5、一些实施方案描述了一种口服药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(i)的固体化合物：
6、
7、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，前提是所述赋形剂不是环糊精衍生物和聚克立林钾。在一些实施方案中，所述化合物具有的粒径分布d90为约21.9μm至28.5μm；d50为约12.28μm至16.03μm；并且d10为约6.66μm至9.13μm。在一些实施方案中，所述化合物具有如下的粒径分布：
8、
9、
10、在一些实施方案中，所述赋形剂选自由以下组成的组：稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、糖、二糖、蔗糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸氢钙、可压缩糖、磷酸氢钙二水合物、甘露醇和磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素或乳糖一水合物或其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和乙基纤维素或其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为聚维酮。在一些实施方案中，所述崩解剂选自玉米淀粉、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预凝胶化淀粉和海藻酸或其组合。在一些实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、滑石粉和脂肪酸。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包含微晶纤维素、乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含光稳定剂。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊。在一些实施方案中，所述药物组合物包含20mg或50mg所述化合物。
11、一些实施方案描述了一种胶囊，所述胶囊包含：胶囊填充物，所述胶囊填充物包含根据本文描述的任何实施方案的药物组合物；和胶囊壳。在一些实施方案中，所述胶囊壳包含光稳定剂。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁黄。
12、一些实施方案描述了一种包含胶囊填充物和胶囊壳的胶囊；其中所述胶囊填充物包含20mg式(i)固体化合物：
13、
14、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，前提是所述赋形剂不含环糊精衍生物和聚克立林钾；所述胶囊壳为明胶壳，所述明胶壳包含二氧化钛、氧化铁黄和明胶。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含乳糖一水合物(310)、微晶纤维素ph101、聚维酮k30、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含101.84mg乳糖一水合物(310)、9.36mg微晶纤维素ph101、6.48mg聚维酮k30、5.76mg交联羧甲基纤维素钠和0.56mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述二氧化钛和氧化铁黄占所述胶囊壳重量的3％。在一些实施方案中，所述二氧化钛是所述胶囊壳重量的1％，所述氧化铁黄是所述胶囊壳重量的2％。
15、一些实施方案描述了一种包含胶囊填充物和胶囊壳的胶囊；其中所述胶囊填充物包含50mg的式(i)固体化合物：
16、
17、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，前提是所述赋形剂不含环糊精衍生物和聚克立林钾；所述胶囊壳为明胶壳，所述明胶壳包含诱惑红ac、二氧化钛、氧化铁黄和明胶。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含乳糖一水合物(310)、微晶纤维素ph101、聚维酮k30、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，胶囊填充物包含254.6mg乳糖一水合物(310)、23.4mg微晶纤维素ph101、16.20mg聚维酮k30、14.40mg交联羧甲基纤维素钠和1.4mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄占所述胶囊壳重量的3％。在一些实施方案中，所述诱惑红ac是所述胶囊壳重量的1％，所述二氧化钛是所述胶囊壳重量的1％，所述氧化铁黄是所述胶囊壳重量的1％。
18、一些实施方案描述了一种式(i)的固体化合物：
19、
20、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm，通过包括以下步骤的方法制备：
21、(i.)通过将氢氧化钠(0.135-0.145倍工业级罗沙司他的重量)溶解在水中(3.3-3.5倍工业级罗沙司他的重量)，制备氢氧化钠水溶液(溶液1)；
22、(ii.)通过将醋酸(0.41-0.45倍工业级罗沙司他的重量)溶解在水中(0.40-0.45倍工业级罗沙司他的重量)，制备醋酸水溶液(45-55％)(溶液2)；
23、(iii.)将工业级罗沙司他和水(9.5-10.5倍工业级罗沙司他的重量)混合到反应器(r1)中并搅拌形成混合物；
24、(iv.)将所有氢氧化钠水溶液(溶液1)慢慢加入步骤(iii.)的反应器(r1)中的混合物中，形成另一种混合物，并在15-35℃下搅拌，直到所有固体溶解，前提是所述搅拌持续至少45分钟；
25、(v.)通过活性炭滤芯将步骤(iv.)的溶液转移到新的反应器(r2)中，并用水(1.9-2.1倍工业级罗沙司他的重量)冲洗所述滤芯，然后将反应器(r2)中的溶液温度调至60-80℃；
26、(vi.)通过在60-80℃下将醋酸水溶液(溶液2)分三部分加入反应器(r2)中，将步骤(v.)的溶液调至ph 6.0-6.8，具体如下：
27、(a)第一部分：将溶液2(0.060-0.068倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器2(r2)；
28、(b)第二部分：将溶液2(0.019-0.027倍工业级罗沙司他的重量)分段(0.0005-0.0020倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器(r2)以达到ph 6.0-6.8；
29、(c)将微粉化晶种罗沙司他(0.045-0.055倍工业级罗沙司他的重量，d90 8μm-11μm)加入反应器(r2)中的溶液，然后在60-80℃下搅拌10-20分钟；
30、(d)第三部分：将溶液2(0.57-0.64倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器(r2)，并在60-80℃下搅拌所述混合物至少1小时；其中加入反应器(r2)的总醋酸溶液为0.66-0.72倍工业级罗沙司他的重量；
31、(vii.)在60-80℃下过滤步骤(vi.)的混合物，并用水将得到的固体冲洗三次；其中用于冲洗的总水量为4.4-5.6倍工业级罗沙司他的重量；
32、(viii.)测量滤液的ph值，如果所述滤液的ph值不是6-7，则用水进一步冲洗固体，直到滤液达到ph 6-7；
33、(ix.)在真空下，以≤70℃的温度和最小搅拌干燥所述固体，直到残留醋酸≤1500ppm且残留水分含量≤0.1％，得到式(i)的化合物。
34、在一些实施方案中，所述化合物具有的粒径分布d90为约21.9μm至28.5μm；d50为约12.28μm至16.03μm；并且d10为约6.66μm至9.13μm。在一些实施方案中，所述化合物具有如下的粒径分布
35、
36、
37、在一些实施方案中，所述固体化合物是在千克级或更高规模上制备的。在一些实施方案中，所述工业级罗沙司他为至少98％纯，通过hplc面积测定。在一些实施方案中，所述工业级罗沙司他为>99％纯，通过hplc面积测定。
38、一些实施方案描述了根据本文描述的任何实施方案的化合物或药物组合物在治疗贫血中的用途。在一些实施方案中，所述贫血是慢性肾病(ckd)贫血。在一些实施方案中，所述贫血是透析患者的慢性肾病贫血。在一些实施方案中，所述贫血是非透析依赖性患者的慢性肾病贫血。在一些实施方案中，所述贫血是化疗诱导的贫血(cia)。在一些实施方案中，所述贫血是骨髓增生异常综合征(mds)贫血。
39、一些实施方案描述了根据本文描述的任何实施方案的化合物或药物组合物在治疗由缺氧诱导因子(hif)介导的病状中的用途。
40、一些实施方案描述了根据本文描述的任何实施方案的化合物或药物组合物在治疗由促红细胞生成素(epo)介导的病状中的用途。
41、一些实施方案描述了根据此处描述的任何实施方案的化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
42、一些实施方案描述了一种制备式(i)固体化合物的方法：
43、
44、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；以及d10为约6μm至10μm，所述方法包括：
45、(i.)通过将氢氧化钠(0.135-0.145倍工业级罗沙司他的重量)溶解在水中(3.3-3.5倍工业级罗沙司他的重量)，制备氢氧化钠水溶液(溶液1)；
46、(ii.)通过将醋酸(0.41-0.45倍工业级罗沙司他的重量)溶解在水中(0.40-0.45倍工业级罗沙司他的重量)，制备醋酸水溶液(45-55％)(溶液2)；
47、(iii.)将工业级罗沙司他和水(9.5-10.5倍工业级罗沙司他的重量)混合到反应器(r1)中并搅拌形成混合物；
48、(iv.)将所有氢氧化钠水溶液(溶液1)慢慢加入步骤(iii.)的反应器(r1)中的混合物中，形成另一种混合物，并在15-35℃下搅拌，直到所有固体溶解，前提是所述搅拌持续至少45分钟；
49、(v.)通过活性炭滤芯将步骤(iv.)的溶液转移到新的反应器(r2)中，并用水(1.9-2.1倍工业级罗沙司他的重量)冲洗所述滤芯，然后将反应器(r2)中的溶液温度调至60-80℃；
50、(vi.)通过在60-80℃下将醋酸水溶液(溶液2)分三部分加入反应器(r2)中，将步骤(v.)的溶液调至ph 6.0-6.8，具体如下：
51、(a)第一部分：将溶液2(0.060-0.068倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器2(r2)；
52、(b)第二部分：将溶液2(0.019-0.027倍工业级罗沙司他的重量)分段(0.0005-0.0020倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器(r2)以达到ph 6.0-6.8；
53、(c)将微粉化晶种罗沙司他(0.045-0.055倍工业级罗沙司他的重量，d90 8μm–11μm)加入反应器(r2)中的溶液，然后在60-80℃下搅拌10-20分钟；
54、(d)第三部分：将溶液2(0.57-0.64倍工业级罗沙司他的重量)加入反应器(r2)，并在60-80℃下搅拌至少1小时；其中加入反应器(r2)的总醋酸溶液为0.66-0.72倍工业级罗沙司他的重量；
55、(vii.)在60-80℃下过滤步骤(vi.)的混合物，并用水将得到的固体冲洗三次；其中用于冲洗的总水量为4.4-5.6倍工业级罗沙司他的重量；
56、(viii.)测量滤液的ph值，如果所述滤液的ph值不是6-7，则用水进一步冲洗固体，直到滤液达到ph 6-7；
57、(ix.)在真空下，以≤70℃的温度和最小搅拌干燥所述固体，直到残留醋酸≤1500ppm且残留水分含量≤0.1％，得到式(i)的固体化合物。
58、在一些实施方案中，所述化合物具有的粒径分布d90为约21.9μm至28.5μm；d50为约12.28μm至16.03μm；并且d10为约6.66μm至9.13μm。在一些实施方案中，所述化合物具有选自以下的粒径分布：
59、
60、
61、在一些实施方案中，所述固体化合物是在千克级或更高的规模上制备的。在一些实施方案中，所述工业级罗沙司他为至少98％纯，通过hplc面积测定。在一些实施方案中，所述工业级罗沙司他为>99％纯，通过hplc面积测定。
62、附图简要说明
63、图1为表1中描述的固体化合物的粒径分布百分位比较图。菱形代表d50，正方形代表d10。实线为d50的线性分布，虚线为d10的线性分布。
64、图2为显示不同粒径分布下150mg片剂溶出的图。q值由虚线水平线表示。实线小方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为93μm/54μm/30μm的片剂。交替虚线和两点线的菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为70μm/40μm/21μm的片剂。实线大x代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为58μm/34μm/18μm的片剂。虚线菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为45μm/27μm/15μm的片剂。小虚线方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为22μm/13μm/7.7μm的片剂。小虚线圆圈代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为13μm/6.4、6.3μm/2.1、1.9μm的片剂。
65、图3为显示不同粒径分布下100mg片剂溶出的图。q值由虚线水平线表示。实线小方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为93μm/54μm/30μm的片剂。交替虚线和两点线的菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为70μm/40μm/21μm的片剂。实线大x代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为58μm/34μm/18μm的片剂。虚线菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为45μm/27μm/15μm的片剂。交替虚线和点线的圆圈代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为22μm/13μm/7.7μm的片剂。小虚线方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为13μm/6.4、6.3μm/2.1、1.9μm的片剂。
66、图4显示了在不同粒径分布下20mg片剂溶出的图。q值由虚线水平线表示。实线小方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为93μm/54μm/30μm的片剂。交替虚线和两点线的菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为70μm/40μm/21μm的片剂。实线大x代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为58μm/34μm/18μm的片剂。虚线菱形代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为45μm/27μm/15μm的片剂。交替虚线和点线的圆圈代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为22μm/13μm/7.7μm的片剂。小虚线方格代表式(i)化合物具有的粒径d90/d50/d10分别为13μm/6.4、6.3μm/2.1、1.9μm的片剂。
67、图5显示了由实施例1方法制备的式(i)化合物的单峰粒径分布，所述化合物具有的粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；d10为约6μm至10μm。
68、图6显示了实施例1的方法在多次运行中的一致性，所述运行以所述方法制备的式(i)化合物具有的粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；d10为约6μm至10μm。
1.一种式(i)固体化合物，
2.根据权利要求1所述的固体化合物，其特征在于，所述固体化合物选自无定形固体、晶型a、晶型b、晶型c或晶型d。
3.根据权利要求2所述的固体化合物，其特征在于，所述固体化合物选自无定形固体、晶型a或晶型b。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约6.8μm至43μm；d50为约3.2μm至24μm；并且d10为约1.1μm至12μm。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约13μm至58μm；d50为约6.3μm至34μm；并且d10为约1.9μm至18μm。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约58μm；d50为约34μm；并且d10为约18μm。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约45μm；d50为约27μm；并且d10为约15μm。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布为约22μm；d50为约13μm；并且d10为约7.7μm。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约13μm；d50为约6.3μm；并且d10为约1.9μm。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约6.8μm；d50为约3.2μm；并且d10为约1.1μm。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约43μm；d50为约24μm；并且d10为约12μm。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约29μm；d50为约15μm；并且d10为约7.2μm。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约25μm；d50为约13μm；并且d10为约6.2μm。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约19μm；d50为约11μm；并且d10为约5.6μm。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约23μm；d50为约12μm；并且d10为约6.5μm。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约12μm；d50为约6μm；并且d10为约3μm。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约25μm；d50为约14μm；并且d10为约7.7μm。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约54μm；d50为约33μm；并且d10为约17μm。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约22μm；d50为约12μm；并且d10为约6.5μm。
20.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约12μm；d50为约6.4μm；并且d10为约2.1μm.。
21.根据权利要求1-3中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约36μm；d50为约17μm；并且d10为约4.1μm。
22.一种式(i)固体化合物，
23.一种式(i)固体化合物，
24.根据权利要求21所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为43μm±10％，d50为24μm±10％；并且d10为12μm±10％。
25.根据权利要求21所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为43μm+5％，d50为24μm+5％；并且d10为12μm+5％。
26.根据权利要求21所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为43μm±2％，d50为24μm±2％；并且d10为12μm±2％。
27.一种式(i)固体化合物，
28.根据权利要求27所述的固体化合物，其特征在于，所述固体化合物选自无定形固体、晶型a、晶型b、晶型c或晶型d。
29.根据权利要求28所述的固体化合物，其特征在于，所述固体化合物选自无定形固体、晶型a或晶型b。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约6.8μm至43μm；d50为约3.2μm至24μm；并且d10为约1.1μm至12μm。
31.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约13μm至58μm；d50为约6.3μm至34μm；并且d10为约1.9μm至18μm。
32.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约58μm；d50为约34μm；并且d10为约18μm。
33.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约45μm；d50为约27μm；并且d10为约15μm。
34.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布为约22μm；d50为约13μm；并且d10为约7.7μm。
35.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约13μm；d50为约6.3μm；并且d10为约1.9μm。
36.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约6.8μm；d50为约3.2μm；并且d10为约1.1μm。
37.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约43μm；d50为约24μm；并且d10为约12μm。
38.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约29μm；d50为约15μm；并且d10为约7.2μm。
39.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约25μm；d50为约13μm；并且d10为约6.2μm。
40.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约19μm；d50为约11μm；并且d10为约5.6μm。
41.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约23μm；d50为约12μm；并且d10为约6.5μm。
42.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约12μm；d50为约6μm；并且d10为约3μm。
43.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约25μm；d50为约14μm；并且d10为约7.7μm。
44.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约54μm；d50为约33μm；并且d10为约17μm。
45.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约22μm；d50为约12μm；并且d10为约6.5μm。
46.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约12μm；d50为约6.4μm；并且d10为约2.1μm.。
47.根据权利要求27-29中任一项所述的固体化合物，其特征在于，所述化合物具有的粒径分布d90为约36μm；d50为约17μm；并且d10为约4.1μm。
48.一种式(i)固体化合物，
49.根据权利要求1至48中任一项所述的式(i)固体化合物，其特征在于，所述化合物是在千克级或更高规模上制备的。
50.根据权利要求27至48中任一项所述的式(i)固体化合物，其特征在于，通过hplc面积测定，所述工业级罗沙司他为至少98％纯。
51.根据权利要求27至48中任一项所述的式(i)固体化合物，其特征在于，通过hplc面积测定，所述工业级罗沙司他为≥99％纯。
52.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1至51中任一项所述的固体化合物；以及药学上可接受的赋形剂，前提是所述赋形剂不是环糊精衍生物和聚克立林钾。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或其组合。
54.根据权利要求52至53中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过口服施用。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊或片剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊。
57.一种口服胶囊药物组合物，其特征在于，所述口服胶囊药物组合物包含式(i)化合物，
58.一种口服胶囊药物组合物，其特征在于，所述口服胶囊药物组合物包含式(i)化合物，
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，所述固体化合物具有的粒径分布d90为43μm±10％，d50为24μm±10％；并且d10为12μm±10％。
60.根据权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，所述固体化合物具有的粒径分布d90为43μm±5％，d50为24μm±5％；并且d10为12μm±5％。
61.根据权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，所述固体化合物具有的粒径分布d90为43μm±2％，d50为24μm±2％；并且d10为12μm±2％。
62.根据权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，所述固体化合物具有的粒径分布d90为43μm，d50为24μm；并且d10为12μm。
63.根据权利要求52至62中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊包含20mg或50mg的所述化合物。
64.权利要求1至51中任一项所述的式(i)固体化合物、权利要求52至63中任一项所述的药物组合物在治疗贫血中的用途。
65.根据权利要求64所述的用途，其特征在于，所述贫血为慢性肾病贫血(ckd)。
66.根据权利要求64或65所述的用途，其特征在于，所述贫血为透析患者的慢性肾病贫血。
67.根据权利要求64或65所述的用途，其特征在于，所述贫血为非透析依赖性患者的慢性肾病贫血。
68.根据权利要求64所述的用途，其特征在于，所述贫血为化疗诱导的贫血(cia)。
69.根据权利要求64所述的用途，其特征在于，所述贫血为骨髓增生异常综合征(mds)贫血。
70.权利要求1至51中任一项所述的式(i)固体化合物、权利要求52至63中任一项所述的药物组合物在治疗由缺氧诱导因子(hif)介导的病状中的用途。
71.权利要求1至51中任一项所述的式(i)固体化合物、权利要求52至63中任一项所述的药物组合物在治疗由红细胞生成素(epo)介导的病状中的用途。
72.权利要求1至51中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
73.一种式(i)固体化合物的制备方法，
74.如下式所述的固体化合物，
75.根据权利要求74所述的固体化合物，其中所述固体化合物具有单峰粒径分布。
76.根据权利要求74或75所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d90为6.8μm至43μm。
77.根据权利要求74或75所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d90为21μm至29μm。
78.根据权利要求74或77所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d50为3.2μm至24μm。
79.根据权利要求74或77所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d50为12μm至17μm。
80.根据权利要求74或79所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d10为6μm至10μm。
81.根据权利要求74或79所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d10为1.1μm至12μm。
