本发明属于药品，特别是涉及一种斑蝥酸钠的制备方法。
背景技术：
1、斑蝥，中药名为芫青科昆虫南方大斑蝥mylabris phalerata pallas或黄黑小斑蝥mylabris cichorii linnaeus的干燥体。斑蝥具有破结攻毒、除血积、利水道的功能。据现代药理研究表明：斑蝥还具有抗肿瘤、抗病毒的作用。斑蝥素则是从中药斑蝥中提取的具有抗肿瘤活性的化合物。但斑蝥素的有效剂量和毒性剂量相近，对泌尿系统刺激作用强烈，限制了其应用。而斑蝥酸钠是斑蝥素的衍生物，在保持了斑蝥素的药理活性外，降低了其毒副作用。
2、目前，现有的生产提取工艺，斑蝥素提取率不高，斑蝥酸钠合成后，斑蝥酸钠含量差别较大，工艺稳定性不高。因此，对斑蝥酸钠制备过程进行改进势在必行。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种斑蝥酸钠的制备方法，所述方法斑蝥素的提取率高，合成的斑蝥酸钠的纯度高，操作简便、易行。
2、本发明的技术方案：一种斑蝥酸钠的制备方法，所述制备方法按照以下步骤进行：
3、(1)斑蝥素丙酮提取液的制备：称取斑蝥0.5-1.5kg，加入20％盐酸酸化，再加入丙酮浸泡提取2-4次，每次20％盐酸用量150-300ml，酸化时间为10-14h，每次丙酮用量3000-6000ml，浸泡提取时间18-30h，浸泡提取期间搅拌1-3次，每次搅拌10-20min，搅拌间隔6-10小时，浸泡提取结束后过滤，合并收集浸泡提取液，过滤，收集滤液，得到斑蝥素丙酮提取液；
4、(2)斑蝥素粗品的制备：取斑蝥素丙酮提取液减压浓缩至干，加入石油醚搅拌洗涤2-3次，每次石油醚用量500-900ml，过滤，收集滤液，滤液加入无水乙醇洗涤搅拌2-3次，每次无水乙醇用量500-900ml，每次20-40min，过滤，得到类白色固体，即为斑蝥素粗品；
5、(3)斑蝥素精品的制备：取斑蝥素粗品加入丙酮溶解，斑蝥素粗品与丙酮的比例为1:30-40，再加入总量0.8-1.2％的活性炭，过滤，挥去丙酮，静置析晶，过滤，再用80-170ml冰丙酮洗涤产品，得到白色晶体，在35-55℃进行干燥2.0-4.0h，得到斑蝥素精品；
6、(4)斑蝥酸钠的合成：取斑蝥素精品35-45g缓慢匀速滴加10％氢氧化钠溶液160-190ml，升温至55-75℃反应1-3h，加入乙醇700-900ml搅拌1-3h,过滤，产品再用200-350ml乙醇洗涤，在37-55℃下进行干燥3-5h，得到斑蝥酸钠粗品；
7、(5)斑蝥酸钠的精制：按照0.6-1.4g斑蝥酸钠粗品加入6-10ml纯化水的比例加入纯化水常温搅拌至完全溶解，再按照0.6-1.4g斑蝥酸钠粗品加入20-35ml无水乙醇的比例加入无水乙醇，搅拌0.5-1.5h抽滤，将产品放进干燥箱内37-55℃进行干燥3.5-4.5h，即得到斑蝥酸钠。
8、前述步骤(1)中，斑蝥素丙酮提取液的制备：称取斑蝥0.8-1.2kg，加入20％盐酸酸化，再加入丙酮浸泡提取3-4次，每次20％盐酸用量180-250ml，酸化时间为11-13h，每次丙酮用量3500-4500ml，浸泡提取时间20-28h，浸泡提取期间搅拌2-3次，每次搅拌12-18min，搅拌间隔7-9小时，浸泡提取结束后过滤，合并收集浸泡提取液，过滤，收集滤液，得到斑蝥素丙酮提取液。
9、具体的说，前述步骤(1)中，斑蝥素丙酮提取液的制备：称取斑蝥1kg，加入20％盐酸酸化，再加入丙酮浸泡提取3次，每次20％盐酸用量200ml，酸化时间为12h，每次丙酮用量4000ml，浸泡提取时间24h，浸泡提取期间搅拌2次，每次搅拌15min，搅拌间隔8小时，浸泡提取结束后过滤，合并收集浸泡提取液，过滤，收集滤液，得到斑蝥素丙酮提取液。
10、前述步骤(2)中，斑蝥素粗品的制备：取斑蝥素丙酮提取液减压浓缩至干，加入石油醚搅拌洗涤2次，每次石油醚用量600ml，过滤，收集滤液，滤液加入无水乙醇洗涤搅拌2次，每次无水乙醇用量600ml，每次30min，过滤，得到类白色固体，即为斑蝥素粗品。
11、具体的说，前述步骤(3)中，斑蝥素精品的制备：斑蝥素精品的制备：取斑蝥素粗品加入丙酮溶解，斑蝥素粗品与丙酮的比例为1:32-37，再加入总量0.9-1.1％的活性炭，过滤，挥去丙酮，静置析晶，过滤，再用90-160ml冰丙酮洗涤产品，得到白色晶体，在37-52℃进行干燥2.2-3.8h，得到斑蝥素精品。
12、前述步骤(3)中，斑蝥素精品的制备：取斑蝥素粗品加入丙酮溶解，斑蝥素粗品与丙酮的比例为1g:35ml，再加入总量1％的活性炭，过滤，挥去丙酮，静置析晶，过滤，再用100-150ml冰丙酮洗涤产品，得到白色晶体，在40-50℃进行干燥2.5-3.5h，得到斑蝥素精品。
13、前述步骤(4)中，斑蝥酸钠的合成：取斑蝥素精品38-42g缓慢匀速滴加10％氢氧化钠溶液170-180ml，升温至60-70℃反应1.5-2.5h，加入乙醇750-850ml搅拌1.5-2.5h,过滤，产品再用180-320ml乙醇洗涤，在38-52℃下进行干燥3.7-4.7h，得到斑蝥酸钠粗品。
14、具体的说，前述步骤(4)中，斑蝥酸钠的合成：取斑蝥素精品40g缓慢匀速滴加10％氢氧化钠溶液176ml，升温至65℃反应2h，加入乙醇800ml搅拌2h,过滤，产品再用200-300ml乙醇洗涤，40-50℃进行干燥3.5-4.5h，得到斑蝥酸钠粗品。
15、前述步骤(5)中，斑蝥酸钠的精制：按照0.8-1.2g斑蝥酸钠粗品加入7-9ml纯化水的比例加入纯化水室温搅拌至完全溶解，再按照0.8-1.2g斑蝥酸钠粗品加入26-30ml无水乙醇的比例加入无水乙醇，搅拌0.8-1.2h抽滤，将产品放进干燥箱内38-52℃进行干燥3.8-4.2h，即得到斑蝥酸钠。
16、具体的说，前述步骤(5)中，斑蝥酸钠的精制：按照1g斑蝥酸钠粗品加入8ml纯化水的比例加入纯化水室温搅拌至完全溶解，再按照1g斑蝥酸钠粗品加入28ml无水乙醇的比例加入无水乙醇，搅拌1h抽滤，将产品放进干燥箱内40-50℃进行干燥4±0.5h，即得到斑蝥酸钠。
17、本发明相比现有技术，有益效果如下：
18、(1)从斑蝥酸钠原工艺考察开始，随后进行了斑蝥素提取工艺的优化实验。通过实验研究，在提高斑蝥素含量的同时，提高了斑蝥素的提取率。斑蝥素提取优化实验是成功的。原工艺制备的斑蝥酸钠有两个缺陷，一个是斑蝥酸钠含量不稳定，批与批之间差异较大，第二个是斑蝥酸钠的含量低，有关物质(斑蝥素)含量比较高(原工艺检测标准里没有有关物质检测项)。本研究通过各种实验优化后，斑蝥酸钠的含量已经达到新拟定的标准规定了。
19、(2)经过小试工艺优化和中试工艺研究，原工艺的问题基本都得到解决，斑蝥素和斑蝥酸钠的含量都得到了提升。通过小试研究工艺确认实验三批，统计出斑蝥素提取率达到1.15％-1.36％，斑蝥素的提取率比原来提升了将近一倍，斑蝥素的含量由原工序的93％提升到了98％以上，斑蝥素的含量提升有助于斑蝥酸钠含量的提升，斑蝥酸钠含量达到99.5％以上，斑蝥酸钠合成收率达到94％以上。四批中试实验斑蝥素含量均达到97％以上，提取率达到0.96-1.17％。四批中试斑蝥酸钠有关物质单杂<0.15％,气相含量有两批偏低，分别是97.9％和97.6％，其他批次含量滴定法均大于99％。结论：斑蝥酸钠原工艺优化实验已经达到工艺变更的要求规定，达到实验优化的目的。
1.一种斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照以下步骤进行：
2.如权利要求1所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，斑蝥素丙酮提取液的制备：称取斑蝥0.8-1.2kg，加入20％盐酸酸化，再加入丙酮浸泡提取3-4次，每次20％盐酸用量180-250ml，酸化时间为11-13h，每次丙酮用量3500-4500ml，浸泡提取时间20-28h，浸泡提取期间搅拌2-3次，每次搅拌12-18min，搅拌间隔7-9小时，浸泡提取结束后过滤，合并收集浸泡提取液，过滤，收集滤液，得到斑蝥素丙酮提取液。
3.如权利要求2所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，斑蝥素丙酮提取液的制备：称取斑蝥1kg，加入20％盐酸酸化，再加入丙酮浸泡提取3次，每次20％盐酸用量200ml，酸化时间为12h，每次丙酮用量4000ml，浸泡提取时间24h，浸泡提取期间搅拌2次，每次搅拌15min，搅拌间隔8小时，浸泡提取结束后过滤，合并收集浸泡提取液，过滤，收集滤液，得到斑蝥素丙酮提取液。
4.如权利要求1所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，斑蝥素粗品的制备：取斑蝥素丙酮提取液减压浓缩至干，加入石油醚搅拌洗涤2次，每次石油醚用量600ml，过滤，收集滤液，滤液加入无水乙醇洗涤搅拌2次，每次无水乙醇用量600ml，每次30min，过滤，得到类白色固体，即为斑蝥素粗品。
5.如权利要求1所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，斑蝥素精品的制备：斑蝥素精品的制备：取斑蝥素粗品加入丙酮溶解，斑蝥素粗品与丙酮的比例为1:32-37，再加入总量0.9-1.1％的活性炭，过滤，挥去丙酮，静置析晶，过滤，再用90-160ml冰丙酮洗涤产品，得到白色晶体，在37-52℃进行干燥2.2-3.8h，得到斑蝥素精品。
6.如权利要求5所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，斑蝥素精品的制备：取斑蝥素粗品加入丙酮溶解，斑蝥素粗品与丙酮的比例为1g:35ml，再加入总量1％的活性炭，过滤，挥去丙酮，静置析晶，过滤，再用100-150ml冰丙酮洗涤产品，得到白色晶体，在40-50℃进行干燥2.5-3.5h，得到斑蝥素精品。
7.如权利要求1所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，斑蝥酸钠的合成：取斑蝥素精品38-42g缓慢匀速滴加10％氢氧化钠溶液170-180ml，升温至60-70℃反应1.5-2.5h，加入乙醇750-850ml搅拌1.5-2.5h,过滤，产品再用180-320ml乙醇洗涤，在38-52℃下进行干燥3.7-4.7h，得到斑蝥酸钠粗品。
8.如权利要求7所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，斑蝥酸钠的合成：取斑蝥素精品40g缓慢匀速滴加10％氢氧化钠溶液176ml，升温至65℃反应2h，加入乙醇800ml搅拌2h,过滤，产品再用200-300ml乙醇洗涤，40-50℃进行干燥3.5-4.5h，得到斑蝥酸钠粗品。
9.如权利要求1所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，斑蝥酸钠的精制：按照0.8-1.2g斑蝥酸钠粗品加入7-9ml纯化水的比例加入纯化水室温搅拌至完全溶解，再按照0.8-1.2g斑蝥酸钠粗品加入26-30ml无水乙醇的比例加入无水乙醇，搅拌0.8-1.2h抽滤，将产品放进干燥箱内38-52℃进行干燥3.8-4.2h，即得到斑蝥酸钠。
10.如权利要求9所述斑蝥酸钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，斑蝥酸钠的精制：按照1g斑蝥酸钠粗品加入8ml纯化水的比例加入纯化水室温搅拌至完全溶解，再按照1g斑蝥酸钠粗品加入28ml无水乙醇的比例加入无水乙醇，搅拌1h抽滤，将产品放进干燥箱内40-50℃进行干燥4±0.5h，即得到斑蝥酸钠。
