本发明涉及伊文思蓝(evans blue)染料的官能化衍生物，更具体地，涉及可用作靶向前列腺癌的放射疗法和显像剂的伊文思蓝(evans blue)染料的官能化衍生物。
背景技术：
1、前列腺癌是全世界男性中最常见的恶性肿瘤。前列腺特异性膜抗原(psma)是一种表面分子，证实被前列腺肿瘤细胞特异性表达。psma表达水平与疾病阶段和激素难治性癌症相关。尽管大多数psma表达似乎仅限于前列腺癌，但在脑、肾、唾液腺和小肠中也可以检测到低水平的表达。还证实该抗原由多种其他癌症的新生血管肿瘤血管表达。
2、由于psma的表达在前列腺癌和转移性抗去势前列腺癌(mcrpc)的晚期阶段显着增加，因此该抗原已成为用于显像和治疗性治疗的流行靶标。psma的独特属性已导致靶向抗原作为疾病的治疗方法的多种策略，包括疫苗、特异性抗体、药物缀合抗体和放射疗法。
3、在人类患者中，标有177lu的抗psma抗体被证明是一种有效的药物，但是它具有一些骨髓和血液学毒性问题，可能是由于其在血液中的长半衰期(天)所致。美国食品药品监督管理局批准了靶向细胞内表位(psm的7e11)的111in放射性标记的抗psma抗体卡罗单抗喷地肽(prostascint；eusapharma)。然而，抗体的大分子结构以及psma的胞内结构域的有限可用性导致在成功诊断/放射治疗后，存活肿瘤病变和假阳性结果的检出率非常低。
4、据报道，psma与n-乙酰基-l-天冬氨酰基-l-谷氨酸肽酶i高度同源，其是通过n-乙酰基天冬氨酰基谷氨酸(naag)的水解产生神经递质谷氨酸和n-乙酰基天冬氨酸(naa)的神经肽酶。这一发现导致设计和开发了基于不同结构基序的各种小分子，例如亚磷酸酯、氨基甲酸酯或尿素。基于尿素的配体在显像和放射治疗方面最成功。psma基于尿素的配体由三个组分组成：结合基序(其中最广泛使用的支架是谷氨酸-尿素-赖氨酸[glu-urea-lys])、接头和带有放射性标记的部分(用于放射性标记的螯合剂分子)。在与psma结合后，配体被内化。在细胞内部，核内体再循环增加了沉积，导致增强的肿瘤摄取、保留、以及随后的用于诊断程序的高图像质量和用于治疗应用的高局部剂量。然而，与其他基于小分子的显像示踪剂类似，这些psma配体显示出从循环中快速清除，这在注射后较早赋予低背景，并显着限制了在前列腺癌肿瘤中的蓄积。
5、在使用betta发射体(例如177lu)标记的前列腺癌患者中评估了几种靶向psma的小分子。最常用的小分子，177lu-psma-617，目前正在许多国家进行临床评估。在大多数临床试验中，患者的常规治疗由多达包括3个周期的177lu-psma-617组成。有限的可用数据表明，在一些患者中，部分缓解率高达70％-80％，而这些患者的部分缓解率仅限于几周的时间。令人鼓舞的是，据报道只有1-2期血液学毒性和偶发性轻度口干和疲乏是副作用，但尚不清楚该药物候选的长期毒性。
6、然而，迄今为止，还没有psma小分子被美国食品和药物管理局批准作为诊断/治疗剂。因此，仍然需要用于治疗前列腺癌的有效和安全的小分子。
技术实现思路
1、在一个方面，本发明涉及式i的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或此类酯或酰胺的盐或此类酯酰胺或盐的溶剂化物，
2、
3、其中：
4、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基；
5、r12为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；
6、l1是-(ch2)m-，其中m是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；
7、l2是-(ch2)n-，其中n是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；
8、l3是-(ch2)p-，其中p是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；且
9、l4是c1-c60连接基团，任选地包括-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-n(r)c(＝o)-、-c(＝o)n(r)-、-oc(＝o)o-、-n(r)c(＝o)o-或-oc(＝o)n(r)-，其中每个r为h或c1-c6烷基；
10、r13是螯合基团；和
11、r14是能够结合前列腺特异性膜抗原(psma)的基团。
12、在另一方面，本发明涉及包含上述化合物之一的药物组合物，该化合物还包含放射性核素以及药学上可接受的载体。
13、在另一方面，本发明涉及一种治疗或诊断哺乳动物中的前列腺癌的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物之一，任选地与一种或多种另外的活性成分组合。
14、通过阅读以下本发明的详细描述，这些和其他方面将变得显而易见。
1.一种式i的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中l4-r14是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r14还包含放射性核素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述放射性核素为18f、76br、124i、125i或131i。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中r13是
6.根据权利要求1所述的化合物，其中r13还包含放射性核素。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述放射性核素为64cu、67cu、90y、86y、111in、186re、188re、89zr、99tc、153sm、213bi、225ac、177lu或223ra。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述放射性核素为86y、90y或177lu。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式i的化合物是式ii的化合物：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
11.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐
12.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂及它们的组合。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或诊断哺乳动物中的前列腺癌的药剂中的用途。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物与一种或多种其他活性成分的组合在制备用于治疗或诊断哺乳动物中的前列腺癌的药剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述一种或多种其他活性成分选自抗癌治疗化合物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述抗癌治疗化合物选自阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、喜树碱、替莫唑胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、爱必妥及它们的组合。
