背景技术：
1、白细胞介素18(il-18)是可刺激t细胞、nk细胞和骨髓细胞的促炎性细胞因子。鉴于il-18具有刺激抗肿瘤免疫细胞的能力，已提出将其作为治疗癌症的免疫治疗剂。然而，il-18的临床功效有限，并且因此需要提供有效的il-18信号传导活性以治疗和预防癌症和其他疾病和障碍的组合物和方法。
2、白细胞介素18结合蛋白(il18-bp)结合il18，阻止il18与其受体结合，从而作为促炎性细胞因子il18的抑制剂。il18-bp抑制il18诱导的t细胞和nk细胞活化和增殖，以及促炎性细胞因子的产生，从而降低t细胞和nk细胞活性并减少t辅助细胞1型免疫应答。
3、本发明的目的是提供抗il18-bp抗体或在疾病治疗中的用途。本发明通过提供抗il18-bp抗体(包括抗原结合片段)、特别是阻断il18-bp、可用于治疗诸如癌症等疾病的抗il18-bp抗体来满足该需求。
技术实现思路
1、本发明提供了与抗il18-bp抗体相关的组合物和方法。
2、在一些实施方案中，本发明提供了包含抗il18-bp(白细胞介素-18结合蛋白)抗体的组合物，该抗il18-bp抗体用于活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，以用于治疗癌症，其中该抗体拮抗il18-bp的至少一种免疫抑制作用，任选地其中该抗il18-bp抗体阻断il18：il18-bp结合相互作用，任选地其中该抗il18-bp抗体表现出低于1pm的结合亲和力。
3、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中该抗il18-bp与抗体竞争结合，该抗体与seq id no:254的人il18-bp和/或seq id no:255的人il18-bp的分泌链结合并且/或者与il18竞争结合。
4、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中该抗il18-bp与如us8436148、wo 2019213686、wo 200107480、wo 2019051015、wo 2014126277a1、wo2012177595、us20140364341和/或wo 2018060447中描述的抗体竞争结合。
5、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中所述抗体包括：选自由以下项组成的组的vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列：
6、i.图1a的vhcdr1(seq id no:1)、vhcdr2(seq id no:32)、vhcdr3(seq id no:3)、vlcdr1(seq id no:4)、vlcdr2(seq id no:5)和vlcdr3(seq id no:6)序列(66650)；
7、ii.图1b的vhcdr1(seq id no:7)、vhcdr2(seq id no:8)、vhcdr3(seq id no:9)、vlcdr1(seq id no:10)、vlcdr2(seq id no:11)和vlcdr3(seq id no:12)序列(66670)；
8、iii.图1c的vhcdr1(seq id no:13)、vhcdr2(seq id no:14)、vhcdr3(seq id no:15)、vlcdr1(seq id no:16)、vlcdr2(seq id no:17)和vlcdr3(seq id no:18)序列(66692)；
9、iv.图1d的vhcdr1(seq id no:19)、vhcdr2(seq id no:20)、vhcdr3(seq id no:21)、vlcdr1(seq id no:22)、vlcdr2(seq id no:23)和vlcdr3(seq id no:24)序列(66716)；
10、v.图1e的vhcdr1(seq id no:25)、vhcdr2(seq id no:26)、vhcdr3(seq id no:27)、vlcdr1(seq id no:28)、vlcdr2(seq id no:29)和vlcdr3(seq id no:30)序列(66650)；
11、vi.图1f的vhcdr1(seq id no:31)、vhcdr2(seq id no:32)、vhcdr3(seq id no:33)、vlcdr1(seq id no:34)、vlcdr2(seq id no:35)和vlcdr3(seq id no:36)序列(66670)；
12、vii.图1g的vhcdr1(seq id no:37)、vhcdr2(seq id no:38)、vhcdr3(seq id no:39)、vlcdr1(seq id no:40)、vlcdr2(seq id no:41)和vlcdr3(seq id no:42)序列(66692)；
13、viii.图1h的vhcdr1(seq id no:43)、vhcdr2(seq id no:44)、vhcdr3(seq idno:45)、vlcdr1(seq id no:46)、vlcdr2(seq id no:47)和vlcdr3(seq id no:48)序列(66716)；
14、ix.图1h的vhcdr1(seq id no:43)、vhcdr2(seq id no:44)、vhcdr3(seq id no:45)、vlcdr1(seq id no:46)、vlcdr2(seq id no:47)和vlcdr3(seq id no:48)序列(66716)；
15、x.图1i的vhcdr1(seq id no:844)、vhcdr2(seq id no:845)、vhcdr3(seq id no:846)、vlcdr1(seq id no:847)、vlcdr2(seq id no:848)和vlcdr3(seq id no:849)序列(66650)；
16、xi.图1j的vhcdr1(seq id no:850)、vhcdr2(seq id no:851)、vhcdr3(seq idno:852)、vlcdr1(seq id no:853)、vlcdr2(seq id no:854)和vlcdr3(seq id no:855)序列(66670)；
17、xii.图1k的vhcdr1(seq id no:856)、vhcdr2(seq id no:857)、vhcdr3(seq idno:858)、vlcdr1(seq id no:859)、vlcdr2(seq id no:860)和vlcdr3(seq id no:861)序列(66692)；
18、xiii.图1l的vhcdr1(seq id no:862)、vhcdr2(seq id no:863)、vhcdr3(seq idno:864)、vlcdr1(seq id no:865)、vlcdr2(seq id no:866)和vlcdr3(seq id no:867)序列(66716)；
19、xiv.图2a的vhcdr1(seq id no:55)、vhcdr2(seq id no:56)、vhcdr3(seq id no:57)、vlcdr1(seq id no:60)、vlcdr2(seq id no:61)和vlcdr3(seq id no:62)序列(71709)；
20、xv.图2b的vhcdr1(seq id no:65)、vhcdr2(seq id no:66)、vhcdr3(seq id no:67)、vlcdr1(seq id no:70)、vlcdr2(seq id no:71)和vlcdr3(seq id no:72)序列(71719)；
21、xvi.图2c的vhcdr1(seq id no:75)、vhcdr2(seq id no:76)、vhcdr3(seq id no:77)、vlcdr1(seq id no:80)、vlcdr2(seq id no:81)和vlcdr3(seq id no:82)序列(71720)；
22、xvii.图2d的vhcdr1(seq id no:85)、vhcdr2(seq id no:86)、vhcdr3(seq idno:87)、vlcdr1(seq id no:90)、vlcdr2(seq id no:91)和vlcdr3(seq id no:92)序列(71722)；
23、xviii.图2e的vhcdr1(seq id no:95)、vhcdr2(seq id no:96)、vhcdr3(seq idno:97)、vlcdr1(seq id no:100)、vlcdr2(seq id no:101)和vlcdr3(seq id no:102)序列(71701)；
24、xix.图2f的vhcdr1(seq id no:105)、vhcdr2(seq id no:106)、vhcdr3(seq idno:107)、vlcdr1(seq id no:110)、vlcdr2(seq id no:111)和vlcdr3(seq id no:112)序列(71663)；
25、xx.图2g的vhcdr1(seq id no:115)、vhcdr2(seq id no:116)、vhcdr3(seq idno:117)、vlcdr1(seq id no:120)、vlcdr2(seq id no:121)和vlcdr3(seq id no:122)序列(71662)；
26、xxi.图2h的vhcdr1(seq id no:125)、vhcdr2(seq id no:126)、vhcdr3(seq idno:127)、vlcdr1(seq id no:130)、vlcdr2(seq id no:131)和vlcdr3(seq id no:132)序列(66692)；
27、xxii.图2i的vhcdr1(seq id no:135)、vhcdr2(seq id no:136)、vhcdr3(seq idno:137)、vlcdr1(seq id no:140)、vlcdr2(seq id no:141)和vlcdr3(seq id no:142)序列(71710)；
28、xxiii.图2j的vhcdr1(seq id no:145)、vhcdr2(seq id no:146)、vhcdr3(seq idno:147)、vlcdr1(seq id no:150)、vlcdr2(seq id no:151)和vlcdr3(seq id no:152)序列(71717)；
29、xxiv.图2k的vhcdr1(seq id no:155)、vhcdr2(seq id no:156)、vhcdr3(seq idno:157)、vlcdr1(seq id no:160)、vlcdr2(seq id no:161)和vlcdr3(seq id no:162)序列(71739)；
30、xxv.图2l的vhcdr1(seq id no:165)、vhcdr2(seq id no:166)、vhcdr3(seq idno:167)、vlcdr1(seq id no:170)、vlcdr2(seq id no:171)和vlcdr3(seq id no:172)序列(71736)；
31、xxvi.图2m的vhcdr1(seq id no:175)、vhcdr2(seq id no:176)、vhcdr3(seq idno:177)、vlcdr1(seq id no:180)、vlcdr2(seq id no:181)和vlcdr3(seq id no:182)序列(71707)；
32、xxvii.图2n的vhcdr1(seq id no:185)、vhcdr2(seq id no:186)、vhcdr3(seq idno:187)、vlcdr1(seq id no:190)、vlcdr2(seq id no:191)和vlcdr3(seq id no:192)序列(66716)；
33、xxviii.图2o的vhcdr1(seq id no:195)、vhcdr2(seq id no:196)、vhcdr3(seqid no:197)、vlcdr1(seq id no:200)、vlcdr2(seq id no:201)和vlcdr3(seq id no:202)序列(71728)；
34、xxix.图2p的vhcdr1(seq id no:205)、vhcdr2(seq id no:206)、vhcdr3(seq idno:207)、vlcdr1(seq id no:210)、vlcdr2(seq id no:211)和vlcdr3(seq id no:212)序列(71741)；
35、xxx.图2q的vhcdr1(seq id no:215)、vhcdr2(seq id no:216)、vhcdr3(seq idno:217)、vlcdr1(seq id no:220)、vlcdr2(seq id no:221)和vlcdr3(seq id no:222)序列(71742)；
36、xxxi.图2r的vhcdr1(seq id no:225)、vhcdr2(seq id no:226)、vhcdr3(seq idno:227)、vlcdr1(seq id no:230)、vlcdr2(seq id no:231)和vlcdr3(seq id no:232)序列(71744)；
37、xxxii.图2s的vhcdr1(seq id no:235)、vhcdr2(seq id no:236)、vhcdr3(seq idno:237)、vlcdr1(seq id no:240)、vlcdr2(seq id no:241)和vlcdr3(seq id no:242)序列(71753)；和
38、xxxiii.图2t的vhcdr1(seq id no:245)、vhcdr2(seq id no:246)、vhcdr3(seqid no:247)、vlcdr1(seq id no:250)、vlcdr2(seq id no:251)和vlcdr3(seq id no:252)序列(71755)。
39、在一些实施方案中，该组合物包含和抗体，其中该抗体包括抗体的选自由以下项组成的组的重链可变结构域和轻链可变结构域：
40、i.图2a的重链可变结构域(seq id no:54)和轻链可变结构域(seq id no:59)(71709)；
41、ii.图2b的重链可变结构域(seq id no:64)和轻链可变结构域(seq id no:69)(71719)；
42、iii.图2c的重链可变结构域(seq id no:74)和轻链可变结构域(seq id no:79)(71720)；
43、iv.图2d的重链可变结构域(seq id no:84)和轻链可变结构域(seq id no:89)(71722)；
44、v.图2e的重链可变结构域(seq id no:94)和轻链可变结构域(seq id no:99)(71701)；
45、vi.图2f的重链可变结构域(seq id no:104)和轻链可变结构域(seq id no:109)(71663)；
46、vii.图2g的重链可变结构域(seq id no:114)和轻链可变结构域(seq id no:119)(71662)；
47、viii.图2h的重链可变结构域(seq id no:124)和轻链可变结构域(seq id no:129)(66692)；
48、ix.图2i的重链可变结构域(seq id no:134)和轻链可变结构域(seq id no:139)(71710)；
49、x.图2j的重链可变结构域(seq id no:144)和轻链可变结构域(seq id no:149)(71717)；
50、xi.图2k的重链可变结构域(seq id no:154)和轻链可变结构域(seq id no:159)(71739)；
51、xii.图2l的重链可变结构域(seq id no:164)和轻链可变结构域(seq id no:169)(71736)；
52、xiii.图2m的重链可变结构域(seq id no:174)和轻链可变结构域(seq id no:179)(71707)；
53、xiv.图2n的重链可变结构域(seq id no:184)和轻链可变结构域(seq id no:189)(66716)；
54、xv.图2o的重链可变结构域(seq id no:194)和轻链可变结构域(seq id no:199)(71728)；
55、xvi.图2p的重链可变结构域(seq id no:204)和轻链可变结构域(seq id no:209)(71741)；
56、xvii.图2q的重链可变结构域(seq id no:214)和轻链可变结构域(seq id no:219)(71742)；
57、xviii.图2r的重链可变结构域(seq id no:224)和轻链可变结构域(seq id no:229)(71744)；
58、xix.图2s的重链可变结构域(seq id no:234)和轻链可变结构域(seq id no:239)(71753)；和
59、xx.图2t的重链可变结构域(seq id no:244)和轻链可变结构域(seq id no:249)(71755)。
60、在一些实施方案中，该抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包括突变。
61、在一些实施方案中，该抗体包括来自人igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区。
62、在一些实施方案中，该铰链区包括突变。
63、在一些实施方案中，该抗体包括人κ2轻链的cl区。
64、在一些实施方案中，该抗体包括人λ2轻链的cl区。
65、在一些实施方案中，该抗体包含：
66、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
67、a)具有序列y-t-f-x-x2-y-a-x3-h的cdr-h1，其中x为n、r、d、g或k；x2为s、h、i或q；x3为m或v；
68、b)具有序列w-i-h-a-g-t-g-x-t-x2-y-s-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x为n、a或v；x2为k或lw-i-h；和
69、c)具有序列a-r-g-l-g-x-v-g-p-t-g-t-s-w-f-d-p的cdr-h3，其中x为s或e；和
70、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
71、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
72、b)具有序列e-a-s-s-l-e-s的cdr-l2；和
73、c)具有序列q-q-y-r-x-x2-p-f-t的cdr-l3，其中x为s、v、y、l或q；x2为f、s或g。
74、在一些实施方案中，该抗体包含：
75、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
76、a)具有序列g-t-f-x-x2-y-x3-i-s的cdr-h1，其中x为s或n；x2为e或s；x3为v或p
77、b)具有序列g-i-i-p-g-a-g-t-a-x-y-a-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x为n或ig-i-i-p-x-x2-g-x3-a-x4-y-a-q-k-f-q-g，其中x为g或i；x2为s或a；x3为t或s，x4为n或i；和
78、c)具有序列a-r-g-r-h-x-h-e-t的cdr-h3，其中x为s或f；和
79、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
80、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
81、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
82、c)具有序列q-q-v-y-x-x2-p-w-t的cdr-l3，其中x为s或r；x2为l或fq-。
83、在一些实施方案中，该抗体包含：
84、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
85、a)具有序列f-t-f-x-n-x2-a-m-sf-t-f-x-n-x2-x3-m-s的cdr-h1，其中x为g或d或s；x2为t或v或y；
86、b)具有序列a-i-s-x-x1-x2-g-s-t-y-y-a-d-s-v-k-ga-i-s-a-n-a-g-s-t-y-y-a-d-s-v-k-g的cdr-h2，其中x为g或a；x2为n或s；x3为a或g；和
87、c)具有序列a-k-g-p-d-r-q-v-f-d-y的cdr-h3；和ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
88、a)具有序列r-a-s-q-g-i-x-s-w-l-a的cdr-l1，其中x为s或d；
89、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
90、c)具有序列q-h-a-x-x1-f-p-y-tq-h-a-l-x-f-p-y-t的cdr-l3，其中x为y或l；x1为s或f。
91、在一些实施方案中，该抗体包含：
92、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
93、a)具有序列g-s-i-s-s-x-x2-y-x3-w-g的cdr-h1，其中x为s或p；x2为e或d；x3为g、y或p；
94、b)具有序列s-i-x-x2-x3-g-x4-t-y-y-n-p-s-l-k-s的cdr-h2，其中x为y或v；x2为y或n；x3为q或s；x4为s或a；和
95、c)具有序列a-r-g-p-x-r-q-x2-f-d-y的cdr-h3，其中x为y或h，x2为v或l；和
96、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
97、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
98、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
99、c)具有序列q-q-g-x-x2-f-p-y-t的cdr-l3，其中x为s或f；x2为s或v。
100、在一些实施方案中，该抗体包含：
101、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
102、a)具有序列y-t-f-x-x2-y-a-x3-h的cdr-h1，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；x3是任何氨基酸；
103、b)具有序列w-i-h-a-g-t-g-x-t-x2-y-s-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；和
104、c)具有序列a-r-g-l-g-x-v-g-p-t-g-t-s-w-f-d-p的cdr-h3，其中x是任何氨基酸；和
105、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
106、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
107、b)具有序列e-a-s-s-l-e-s的cdr-l2；和
108、c)具有序列q-q-y-r-x-x2-p-f-t的cdr-l3，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸。
109、在一些实施方案中，该抗体包含：
110、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
111、a)具有序列g-t-f-x-x2-y-x3-i-s的cdr-h1，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；x3是任何氨基酸；
112、b)具有序列g-i-i-p-g-x2-g-t-a-x3-y-a-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x为g或y，x2为a或s；x3为n、i或v；和
113、c)具有序列a-r-g-r-h-x-h-e-t的cdr-h3，其中x是任何氨基酸；和
114、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
115、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
116、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
117、c)具有序列q-q-v-y-x-x2-p-w-t的cdr-l3，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸。
118、在一些实施方案中，该抗体包含：
119、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
120、a)具有序列f-t-f-x-n-x2-a-m-s的cdr-h1，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；
121、b)具有序列a-i-s-x-x1-x2-g-s-t-y-y-a-d-s-v-k-g的cdr-h2，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；x3是任何氨基酸；和
122、c)具有序列a-k-g-p-d-r-q-v-f-d-y的cdr-h3；
123、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
124、a)具有序列r-a-s-q-g-i-x-s-w-l-a的cdr-l1，其中x是任何氨基酸；
125、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
126、c)具有序列q-h-a-x-x1-f-p-y-t的cdr-l3，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸。
127、在一些实施方案中，该抗体包含：
128、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
129、a)具有序列g-s-i-s-s-x-x2-y-x3-w-g的cdr-h1，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；x3是任何氨基酸；
130、b)具有序列s-i-x-x2-x3-g-x4-t-y-y-n-p-s-l-k-s的cdr-h2，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸；x3是任何氨基酸；x4是任何氨基酸；和
131、c)具有序列a-r-g-p-x-r-q-x2-f-d-y的cdr-h3，其中x是任何氨基酸，x2是任何氨基酸；和
132、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
133、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
134、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
135、c)具有序列q-q-g-x-x2-f-p-y-t的cdr-l3，其中x是任何氨基酸；x2是任何氨基酸。
136、在一些实施方案中，该抗体包含：
137、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
138、a)具有序列y-t-f-x-x2-y-a-x3-h的cdr-h1，其中x为n、r、d、g、t、q、s、a或k；x2为s、h、i、n、l、y或q；x3为m或v；
139、b)具有序列x-i-x2-a-g-x3-x4-x5-t-x6-y-s-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x为w或y；x2为h或n；x3为s、t或a；x4为g或a；x5为n、a、t或v；x6为e、k或l；和
140、c)具有序列a-r-g-l-g-x-v-g-p-t-g-t-s-w-f-d-p的cdr-h3，其中x为s、l、a、k或e；和
141、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
142、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
143、b)具有序列e-a-s-s-e-s的cdr-l2，其中x为l或s；和
144、c)具有序列q-q-y-r-x-x2-p-f-t的cdr-l3，其中x为s、v、y、l、t或q；x2为f、s、y或g。
145、在一些实施方案中，该抗体包含：
146、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
147、a)具有序列g-t-f-x-x2-y-x3-i-s的cdr-h1，其中x为s或n；x2为e或s；x3为v或p
148、b)具有序列g-i-i-p-x-x2-g-t-a-x3-y-a-q-k-f-q-g的cdr-h2，其中x为g、s、i或y；x2为a、v或s；x3为n、i或v；和
149、c)具有序列a-r-g-r-h-x-h-e-t的cdr-h3，其中x为s、g或f；和
150、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
151、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
152、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
153、c)具有序列q-q-x-y-x2-x3-p-w-t的cdr-l3，其中x为v或l；x2为s或r；x3为l、i或f。
154、在一些实施方案中，该抗体包含：
155、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
156、a)具有序列f-t-f-x-x2-x3-x4-m-s的cdr-h1，其中x为g、s、p或d或s；x2为n、s或p；x3为t、v或y；x4为a、h或i；
157、b)具有序列a-i-s-x-x2-x3-x4-x5-t-x6-y-a-d-s-v-k-g的cdr-h2，其中x为g或a；x2为n、t、e或s；x3为a或g；x4为a或g；x5为s或g；x6为y或f；和
158、c)具有序列a-k-g-p-d-r-q-v-f-d-y的cdr-h3；和ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
159、a)具有序列r-a-s-q-g-i-x-s-w-l-a的cdr-l1，其中x为s或d；
160、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
161、c)具有序列q-h-x-x2-x3-f-p-y-t的cdr-l3，其中x为a或g；x2为y、r或l；x3为s、r、l或f。
162、在一些实施方案中，该抗体包含：
163、i.重链可变结构域，该重链可变结构域包括：
164、a)具有序列g-s-i-x-s-x2-x3-y-x4-w-x5的cdr-h1，其中x为s或f；x2为s或p；x3为e或d；x4为g、p或y；x5为g或s；
165、b)具有序列x-i-x2-x3-x4-g-x5-t-y-y-n-p-s-l-k-s的cdr-h2，其中x为s或v；x2为y、v、f或a；x3为y、f或n；x4为q、a或s；x5为s、a或n；和
166、c)具有序列a-r-g-p-x-r-q-x2-f-d-y的cdr-h3，其中x为y、h或f；x2为v或l；和
167、ii.轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括：
168、a)具有序列r-a-s-q-g-i-s-s-w-l-a的cdr-l1；
169、b)具有序列a-a-s-s-l-q-s的cdr-l2；和
170、c)具有序列q-q-g-x-x2-f-p-y-t的cdr-l3，其中x为s、n、w或f；x2为s或v。
171、在一些实施方案中，该抗体包含：
172、i)来自vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692或vh1-39.66716的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3；和
173、ii)来自vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692或vh1-39.66716的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3，来自vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692或vh1-39.66716的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。
174、在一些实施方案中，该抗体包含：
175、i)来自vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692、vh1-39.66716、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3；和
176、ii)来自vl-κ-1-5、vl-κ-1-12、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；其中任选地，该cdr包括0至4个取代基，并且其中没有单独的cdr包括多于1个取代基，并且其中该vhcdr3和vlcdr3不包括取代基。
177、在一些实施方案中，该抗il18-bp抗体包括：
178、i)包括表现出与来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该重链可变结构域具有至少90％、至少95％或至少98％同一性的序列的重链可变结构域，其中每个单独的vhcdr包括不超过1个取代基，并且其中该vhcdr3不包括取代基，和
179、ii)包括表现出与来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该轻链可变结构域具有至少90％、至少95％或至少98％同一性的序列的轻链可变结构域，其中每个单独的vlcdr包括不超过1个取代基，并且其中该vlcdr3不包括取代基。
180、在一些实施方案中，该抗il18-bp抗体包括：
181、i)包括来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域，并且其中所述重链可变结构域包括表现出与来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该重链可变结构域具有至少90％同一性的序列，其中每个单独的vhcdr包括不超过1个取代基，并且其中该vhcdr3不包括取代基，和
182、ii)包括来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域，并且其中所述轻链可变结构域包括表现出与来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该轻链可变结构域具有至少90％同一性的序列，其中每个单独的vlcdr包括不超过1个取代基，并且其中该vlcdr3不包括取代基。
183、在一些实施方案中，该抗体包括来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该重链可变结构域，和来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的该轻链可变结构域。
184、在一些实施方案中，该抗体包括来自人igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区。
185、在一些实施方案中，该铰链区包括突变。
186、在一些实施方案中，该抗体包括人κ2轻链的cl区。
187、在一些实施方案中，该抗体包括人λ2轻链的cl区。
188、在一些实施方案中，该抗体包含：
189、a)包括来自选自由以下项组成的组的抗体的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域：vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692、vh1-39.66716、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755，和
190、b)包括来自选自由以下项组成的组的抗体的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域：vl-κ-1-5、vl-κ-1-12、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755。
191、在一些实施方案中，该抗体包含：
192、a)包括来自选自由以下项组成的组的抗体的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域：vh1-03.66650、vh1-69.66670、vh3-23.66692、vh1-39.66716、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755，和
193、b)包括来自选自由以下项组成的组的抗体的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域：vl-κ-1-5、vl-κ-1-12、adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755；并且
194、任选地，1)其中每个cdr单独地包括0至4个取代基，并且其中没有单独的cdr包括多于1个取代基，并且其中该vhcdr3和vlcdr3不包括取代基，2)每个cdr单独地包括1个取代基，或者3)其中每个单独的vhcdr包括不超过1个取代基，并且其中该vhcdr3不包括取代基。
195、在一些实施方案中，该抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包括突变。
196、在一些实施方案中，该抗体包括来自人igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区。
197、在一些实施方案中，该铰链区包括突变。
198、在一些实施方案中，该抗体包括人κ2轻链的cl区。
199、在一些实施方案中，该抗体包括人λ2轻链的cl区。
200、在一些实施方案中，该抗体与前述权利要求中任一项所述的抗体竞争结合。
201、本发明还提供了治疗患者的癌症的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述癌症得到治疗。
202、本发明还提供了治疗患者的癌症的方法，该方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，并且其中所述癌症得到治疗。
203、本发明还提供了活化患者的t细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述t细胞被活化。
204、本发明还提供了活化患者的nk细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nk细胞被活化。
205、本发明还提供了活化患者的nkt细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nkt细胞被活化。
206、本发明还提供了调节患者的骨髓细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述骨髓细胞被调节。
207、本发明还提供了活化患者的树突状细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述树突状细胞被活化。
208、本发明还提供了活化患者的树突状细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述mait t细胞被激活，
209、本发明还提供了活化患者的树突状细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述γδt细胞被活化。
210、本发明还提供了活化患者的ilc细胞的方法，该方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述ilc细胞被活化。
211、本发明还提供了增加肿瘤微环境(tme)和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性的方法，该方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体增加该tme和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性。
212、本发明还提供了恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的il-18活性的方法，该方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞、maitt细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的活性。
213、在一些实施方案中，该抗il18-bp抗体作为稳定的液体药物制剂施用。
214、在一些实施方案中，该t细胞是细胞毒性t细胞(ctl)。
215、本发明还提供了根据权利要求47所述的方法，其中所述t细胞选自由cd4+ t细胞和cd8+ t细胞组成的组。
216、在一些实施方案中，该用于治疗的受试者的肿瘤生长抑制与对照组或未治疗的患者相比增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％。
217、根据权利要求40至54中任一项所述的治疗方法，其中该用于治疗的受试者的肿瘤生长与对照组或未治疗的患者相比表现出至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％的减少。
218、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该nk细胞是cd16+淋巴细胞。
219、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该nk细胞是cd56+nk细胞。
220、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该活化被测量为一种或多种活化标志物表达的增加。
221、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该活化标志物选自由cd107a、cd137、cd69、粒酶和穿孔素组成的组。
222、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该活化被测量为所述nk细胞增殖的增加。
223、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该活化被测量为一种或多种细胞因子分泌的增加。
224、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该一种或多种细胞因子选自由ifnγ、tnf、gmcsf、mig(cxcl9)、ip-10(cxcl10)和mcp1(ccl2)组成的组。
225、本发明还提供了如本文所述的方法，其中该活化被测量为直接杀伤靶细胞的增加。
226、在一些实施方案中，该方法还包括施用第二抗体。
227、在一些实施方案中，该第二抗体是与人检查点受体蛋白结合以及/或者抑制该人检查点受体蛋白的抗体。
228、在一些实施方案中，该第二抗体选自由以下项组成的组：抗pvrig抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗tigit抗体、抗ctla-4抗体、抗pd-l2抗体、抗b7-h3抗体、抗b7-h4抗体、抗ceacam-1抗体、抗pvr抗体、抗lag3抗体、抗cd112抗体、抗cd96抗体、抗tim3抗体、抗btla抗体、抗icos抗体、抗ox40抗体或抗41bb抗体、抗cd27抗体或抗gitr抗体。
229、在一些实施方案中，该pvrig抗体选自由cha.7.518.1.h4(s241p)和cha.7.538.1.2.h4(s241p)组成的组。
230、在一些实施方案中，该抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:260)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:265)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
231、在一些实施方案中，该抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:270)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:275)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
232、在一些实施方案中，该抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1453；图36ag)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1457；图36ag)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
233、在一些实施方案中，该抗pvrig抗体选自由以下项组成的组：gsk4381562/srf816(gsk/surface)、ntx2r13(nectin therapeutics)、如wo 2017/041004中描述的抗pvrig抗体、如wo 2001/008879中描述的抗pvrig抗体抗体、如wo 2018/017864中描述的抗pvrig抗体和如wo 2118/000205中描述的抗pvrig抗体。
234、在一些实施方案中，该抗tigit抗体选自由cpa.9.083.h4(s241p)和cpa.9.086.h4(s241p)组成的组。
235、在一些实施方案中，该抗tigit抗体包括：i)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seqid no:350)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seq id no:355)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
236、在一些实施方案中，该抗tigit抗体包括：i)包括来自cpa.9.086.h4(s241p)(seqid no:360)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cpa.9.086.h4(s241p)(seq id no:365)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
237、在一些实施方案中，该抗tigit抗体包括：i)包括来自cha.9.547.18(seq id no:1177；图34qqqq)的该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.9.547.18(seq id no:1181；图34qqqq)的该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
238、在一些实施方案中，该抗tigit抗体选自由以下项组合的组：eos-448(glaxosmithkline、iteos therapeutics)、bms-986207、多瓦那利单抗(ab154，arcusbiosciences,inc.)、ab308(arcus bioscience)、欧司珀利单抗(abgb-a1217，beigene)、替瑞利尤单抗(mtig7192a，rochegenentech)、bat6021(bio-thera solutions)、bat6005(bio-thera solutions)、ibi939(innovent biologics，us2021/00040201)、js006(junshibioscience/coherus)、asp8374(astellas pharma inc)、维博利单抗(mk-7684，mercksharp&dohme)、m6332(merck kgaa)、艾替利单抗(omp-313m32，mereo biopharma)、sea-tgt(seagen)y、hb0030(huabo biopharma)、ak127(akeso)、ibi939(innovent biologics)，并且抗tigit抗体包括genentech抗体(mtig7192a)。
239、在一些实施方案中，该抗pd-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(bms；checkmate078)、派姆单抗(merck)、tsr-042(tesaro)、西米普利单抗(regn2810；regeneron pharmaceuticals，参见us20170174779)、bms-936559、斯巴达珠单抗(pdr001，novartis)、皮地利珠单抗(ct-011；pfizer inc)、替雷利珠单抗(bgb-a317，beigene)、卡瑞利珠单抗(shr-1210，incyte和jiangsu hengrui)、shr-1210(ctr20170299和ctr20170322)、shr-1210(ctr20160175和ctr20170090)、信迪利单抗(eli lily和innovent biologics)、特瑞普利单抗(js001，shanghai junshi bioscience)、js-001(ctr20160274)、ibi308(ctr20160735)、bgb-a317(ctr20160872)、派安普利单抗(ak105，akeso biopharma)、赛帕利单抗(arcus)、bat1306(bio-thera solutions ltd)、萨善利单抗(pf-06801591，pfizer)、多塔利单抗(dostarlimab-gxly)(glaxosmithkline llc)、帕洛利单抗(biocad)、卡度尼利单抗(akeso inc)、杰洛利单抗(genor biopharma co ltd)、斯鲁利单抗(shanghai henlius biotech inc)、巴替利单抗(agenus inc)、瑞弗利单抗(incyte corp)、西利单抗(johnson&johnson)、cs-1003(eqrx inc)、ibi-318(innoventbiologics inc)、依沃西单抗(akeso inc)、普特利单抗(lepu biopharma co ltd)、ql-1604(qilu pharmaceutical co ltd)、scti-10a(sinocelltech group ltd)、特泊利单抗(macrogenics inc)、azd-7789(astrazeneca plc)、布格利单抗(abbvie inc)、emb-02(epimab biotherapeutics inc)、埃本利单抗(boehringer ingelheim internationalgmbh)、f-520(shandong new time pharmaceutical co ltd)、hx-009(waterstonehanxbio pty ltd)、zeluvalimab(amgen)、peresolimab(eli lilly and co)、罗斯尼利单抗(anaptysbio inc)、依维苏单抗(xencor)、izuralimab(xencor)、洛瑞格利单抗(macrogenics inc)、ybl-006(y-biologics inc)以及ono-4685(ono pharmaceutical coltd)、ly-3434172(eli lilly and co)。
240、在一些实施方案中，该抗pd-l1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗(mpdl3280a；impower110；roche/genentech)、阿维鲁单抗(msb001071 8c；emd serono&pfizer)和德瓦鲁单抗(medi4736；astrazeneca)。和其他正在开发的抗体，例如洛达利单抗(ly3300054，elilily)、皮维单抗(jounce therapeutics inc)、shr-1316(jiangsu hengrui medicine coltd)、恩沃利单抗(jiangsu simcere pharmaceutical co ltd)、舒格利单抗(cstonepharmaceuticals co ltd)、柯希利单抗(checkpoint therapeutics inc)、帕克米利单抗(cytomx therapeutics inc)、ibi-318、ibi-322、ibi-323(innovent biologics inc)、inbrx-105(inhibrx inc)、kn-046(alphamab oncology)、6mw-3211(mabwell shanghaibioscience co ltd)、bnt-311(biontech se)、fs-118(f-star therapeutics inc)、gnc-038(systimmune inc)、gr-1405(genrix(shanghai)biopharmaceutical co ltd)、hs-636(zhejiang hisun pharmaceutical co ltd)、lp-002(lepu biopharma co ltd)、pm-1003(biotheus inc)、pm-8001(biotheus inc)、stia-1015(immuneoncia therapeutics llc)、atg-101(antengene corp ltd)、bj-005(bj bioscience inc)、cdx-527(celldextherapeutics inc)、gnc-035(systimmune inc)、gnc-039(systimmune inc)、hlx-20(shanghai henlius biotech inc)、js-003(shanghai junshi bioscience co ltd)、ly-3434172(eli lilly and co)、mcla-145(merus nv)、msb-2311(transcenta holdingltd)、pf-07257876(pfizer inc)、q-1802(qurebio ltd)、ql-301(qlsf biotherapeuticsinc)、qlf-31907(qilu pharmaceutical co ltd)、rc-98(remegen co ltd)、tst-005(transcenta holding ltd)、阿特珠单抗(impower133)、bms-936559/mdx-1105和/或rg-7446/mpdl3280a以及yw243.55.s70。
241、在一些实施方案中，该抗il18-bp抗体和该第二抗体以任何顺序并且以一种或多种制剂按顺序或同时施用。
242、在一些实施方案中，该抗il18-bp抗体用于与免疫刺激性抗体、细胞因子疗法或免疫调节药物、细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、抗激素剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、心脏保护剂、免疫抑制剂、促进血液细胞增殖的试剂、血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(ptk)抑制剂或其他治疗剂结合使用。
243、在一些实施方案中，该方法还包括施用一种或多种炎症小体活化剂。
244、在一些实施方案中，该炎症小体活化剂是化疗剂。
245、在一些实施方案中，该化疗剂选自由铂、紫杉醇(紫杉酚)、索拉非尼、多柔比星、索拉非尼、5-fu、吉西他滨和伊立替康(cpt-11)组成的组。
246、在一些实施方案中，该铂化疗剂是奥沙利铂或顺铂。
247、在一些实施方案中，该炎症小体活化剂是cd39抑制剂。
248、在一些实施方案中，该cd39抑制剂是抗cd39抗体。
249、在一些实施方案中，该癌症选自由以下项组成的组：血管化肿瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌(鳞状细胞癌和基底细胞癌)、间皮瘤、鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肺癌(包括胸膜间皮瘤、神经内分泌肺癌)、nscl(大细胞)、nsclc大细胞腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、nsclc鳞状细胞癌、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、pdl1>＝50％ tps的nsclc、神经内分泌肺癌、非典型类癌肺癌、腹膜癌、食道癌、肝细胞癌、肝癌(包括hcc)、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膀胱癌、肝癌、神经胶质瘤、脑癌(以及水肿，诸如与脑瘤相关的水肿)、乳腺癌(包括例如三阴性乳腺癌)、睾丸癌、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌(crc)、结肠直肠癌mss(mss-crc)；难治性mss结肠直肠癌；mss(微卫星稳定状态)、原发性腹膜癌、原发性腹膜卵巢癌、微卫星稳定的原发性腹膜癌、铂抗性微卫星稳定的原发性腹膜癌、crc(mss不明)、直肠癌、子宫内膜癌(endometrial cancer)(包括子宫内膜癌(endometrial carcinoma))、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肾细胞癌(renal cellcancer，rcc)、肾细胞癌(renal cell carcinoma，rcc)、胃食管结合部癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、类癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma))以及低度/滤泡型非霍奇金淋巴瘤(nhl)、小淋巴细胞(sl)nhl、中度/滤泡型nhl、中度弥漫性nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤、高度免疫母细胞性nhl、高度淋巴母细胞性nhl、高度小无核裂细胞nhl、巨大肿块nhl、套细胞淋巴瘤、aids相关淋巴瘤和瓦登斯特陆巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、霍奇金淋巴瘤(hd)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴母细胞性白血病(all)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、急性髓细胞性白血病(aml)、毛细胞白血病、慢性成髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病(ptld)、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、及梅格斯综合征(meigs'syndrome)、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、腺样囊性癌(包括腺样囊性癌)、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、转移性黑色素瘤、胰腺癌、胰腺癌、卵巢癌(ovarian cancer)(包括卵巢癌(ovarian carcinoma))、胸膜间皮瘤、颈部鳞状细胞癌(颈部scc)、肛门鳞状细胞癌(肛门scc)、不明原发癌、胆囊癌、胸膜间皮瘤、脊索瘤、子宫内膜肉瘤、软骨肉瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、淀粉样变性、al-淀粉样变性、星形细胞瘤和/或骨髓增生异常综合征(mds)。
250、在一些实施方案中，该癌症选自由以下项组成的组：肾透明细胞癌(rcc)、肺癌、nsclc、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、头颈部肿瘤、结肠直肠腺癌、黑色素瘤和转移性黑色素瘤。
251、本发明还提供了如本文所述的用于通过活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)以及/或者调节患者的骨髓细胞来治疗癌症的抗il18bp抗体。
252、本发明还提供了如本文所述的用于增加该肿瘤微环境(tme)和/或淋巴结中il-18介导的免疫刺激活性的抗il18bp抗体。
253、本发明还提供了如本文所述的用于治疗接受者患者的癌症的抗il18bp抗体。
254、本发明还提供了如本文所述的用于根据根据前述权利要求中任一项所述的用途的抗il18bp抗体。
255、本发明还提供了如本文所述的用于与第二抗体结合使用抗il18bp抗体。在一些实施方案中，该第二抗体选自由抗pvrig抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和抗tigit抗体组合的组。
256、本发明还提供了如本文所述的抗il18bp抗体，其中该抗il18-bp抗体表现出小于0.005pm、0.01pm、0.02pm、0.03pm、0.04pm、0.05pm、0.06pm、0.07pm、0.08pm、0.09pm、0.10pm、0.15pm、0.20pm、0.25pm、0.30pm、0.35pm、0.40pm、0.45pm、0.50pm、0.55pm、0.60pm、0.65pm、0.70pm、0.75pm、0.80pm、0.85pm、0.90pm、0.95pm或1pm的结合亲和力或kd。
1.一种包含抗il18-bp(白细胞介素-18结合蛋白)抗体的组合物，所述抗il18-bp抗体用于活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，以用于治疗癌症，其中所述抗体拮抗il18-bp的至少一种免疫抑制作用，任选地其中所述抗il18-bp抗体阻断il18：il18-bp结合相互作用，任选地其中所述抗il18-bp抗体表现出低于1pm的结合亲和力或kd。
2.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp与抗体竞争结合，所述抗体与seq id no:254的人il18-bp和/或seq id no:255的人il18-bp的分泌链结合并且/或者与il18竞争结合。
3.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp与如us 8436148、wo2019213686、wo 200107480、wo 2019051015、wo 2014126277a1、wo 2012177595、us20140364341和/或wo 2018060447中描述的抗体竞争结合。
4.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：选自由以下项组成的组的vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列：
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述抗体包括抗体的选自由以下项组成的组的重链可变结构域和轻链可变结构域
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中铰链区任选地包括突变。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
11.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
12.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
13.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
14.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
15.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
16.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
17.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
18.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
19.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
20.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
21.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
22.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
23.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
24.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
25.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp抗体包括：
26.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp抗体包括：
27.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的所述重链可变结构域，和来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的所述轻链可变结构域。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
32.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
33.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
34.根据权利要求1至33中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包括突变。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
39.包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗体与根据前述权利要求中任一项所述的抗体竞争结合。
40.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述癌症得到治疗。
41.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，并且其中所述癌症得到治疗。
42.一种活化患者的t细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述t细胞被活化。
43.一种活化患者的nk细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nk细胞被活化。
44.一种活化患者的nkt细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nkt细胞被活化。
45.一种调节患者的骨髓细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述骨髓细胞被调节。
46.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述树突状细胞被活化。
47.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述mait t细胞被活化。
48.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述γδt细胞被活化。
49.一种活化患者的ilc细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述ilc细胞被活化。
50.一种增加肿瘤微环境(tme)和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体增加所述tme和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性。
51.一种恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的il-18活性的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的活性。
52.根据权利要求40至51中任一项所述的方法，其中所述抗il18-bp抗体作为稳定的液体药物制剂施用。
53.根据权利要求40至52中任一项所述的方法，其中所述t细胞是细胞毒性t细胞(ctl)。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述t细胞选自由cd4+t细胞和cd8+t细胞组成的组。
55.根据权利要求40至54中任一项所述的治疗方法，其中用于治疗的受试者的肿瘤生长抑制与对照组或未治疗的所述患者相比增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％。
56.根据权利要求40至54中任一项所述的治疗方法，其中用于治疗的受试者的肿瘤生长与对照组或未治疗的所述患者相比表现出至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％的减少。
57.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述nk细胞是cd16+淋巴细胞。
58.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述nk细胞是cd56+nk细胞。
59.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为一种或多种活化标志物表达的增加。
60.根据权利要求40至59中任一项所述的方法，其中所述活化标志物选自由cd107a、cd137、cd69、粒酶和穿孔素组成的组。
61.根据权利要求40至60中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为所述nk细胞增殖的增加。
62.根据权利要求40至61中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为一种或多种细胞因子分泌的增加。
63.根据权利要求40至62中任一项所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子选自由ifnγ、tnf、gmcsf、mig(cxcl9)、ip-10(cxcl10)和mcp1(ccl2)组成的组。
64.根据权利要求40至63中任一项所述的方法，其中所述激活被测量为直接杀伤靶细胞的增加。
65.根据权利要求40至64中任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二抗体。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述第二抗体是与人检查点受体蛋白结合以及/或者抑制所述人检查点受体蛋白的抗体。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述第二抗体选自由以下项组成的组：抗pvrig抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗tigit抗体、抗ctla-4抗体、抗pd-l2抗体、抗b7-h3抗体、抗b7-h4抗体、抗ceacam-1抗体、抗pvr抗体、抗lag3抗体、抗cd112抗体、抗cd96抗体、抗tim3抗体、抗btla抗体、抗icos抗体、抗ox40抗体或抗41bb抗体、抗cd27抗体或抗gitr抗体。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述pvrig抗体选自由cha.7.518.1.h4(s241p)和cha.7.538.1.2.h4(s241p)组成的组。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:260)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:265)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:270)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:275)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
71.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1453；图36ag)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1457；图36ag)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
72.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体选自由以下项组成的组：gsk4381562/srf816(gsk/surface)、ntx2r13(nectin therapeutics)、如wo 2017/041004中描述的抗pvrig抗体、如wo 2001008879中描述的抗pvrig抗体、如wo 2018017864中描述的抗pvrig抗体、以及如wo 2118000205中描述的抗pvrig抗体。
73.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体选自由cpa.9.083.h4(s241p)和cpa.9.086.h4(s241p)组成的组。
74.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体包括：i)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seq id no:350)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seq id no:355)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
75.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体包括：i)包括来自cpa.9.086.h4(s241p)(seq id no:360)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cpa.9.086.h4(s241p)(seq id no:365)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
76.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体包括：i)包括来自cha.9.547.18(seq id no:1177；图34qqqq)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.9.547.18(seq id no:1181；图34qqqq)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
77.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体选自由以下项组合的组：eos-448(glaxosmithkline、iteos therapeutics)、bms-986207、多瓦那利单抗(ab154，arcusbiosciences,inc.)、ab308(arcus bioscience)、欧司珀利单抗(abgb-a1217，beigene)、替瑞利尤单抗(mtig7192a，rochegenentech)、bat6021(bio-thera solutions)、bat6005(bio-thera solutions)、ibi939(innovent biologics，us2021/00040201)、js006(junshibioscience/coherus)、asp8374(astellas pharma inc)、维博利单抗(mk-7684，mercksharp&dohme)、m6332(merck kgaa)、艾替利单抗(omp-313m32，mereo biopharma)、sea-tgt(seagen)y、hb0030(huabo biopharma)、ak127(akeso)、ibi939(innovent biologics)，并且抗tigit抗体包括genentech抗体(mtig7192a)。
78.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pd-1抗体选自由以下项组成的组：纳武单抗(bms；checkmate078)、派姆单抗(merck)、tsr-042(tesaro)、西米普利单抗(regn2810；regeneron pharmaceuticals，参见us20170174779)、bms-936559、斯巴达珠单抗(pdr001，novartis)、皮地利珠单抗(ct-011；pfizer inc)、替雷利珠单抗(bgb-a317，beigene)、卡瑞利珠单抗(shr-1210，incyte和jiangsu hengrui)、shr-1210(ctr20170299和ctr20170322)、shr-1210(ctr20160175和ctr20170090)、信迪利单抗(eli lily和innovent biologics)、特瑞普利单抗(js001，shanghai junshibioscience)、js-001(ctr20160274)、ibi308(ctr20160735)、bgb-a317(ctr20160872)、派安普利单抗(ak105，akeso biopharma)、赛帕利单抗(arcus)、bat1306(bio-therasolutions ltd)、萨善利单抗(pf-06801591，pfizer)、多塔利单抗(glaxosmithklinellc)、帕洛利单抗(biocad)、卡度尼利单抗(akeso inc)、杰洛利单抗(genor biopharma coltd)、斯鲁利单抗(shanghai henlius biotech inc)、巴替利单抗(agenus inc)、瑞弗利单抗(incyte corp)、西利单抗(johnson&johnson)、cs-1003(eqrx inc)、ibi-318(innoventbiologics inc)、依沃西单抗(akeso inc)、普特利单抗(lepu biopharma co ltd)、ql-1604(qilu pharmaceutical co ltd)、scti-10a(sinocelltech group ltd)、特泊利单抗(macrogenics inc)、azd-7789(astrazeneca plc)、布格利单抗(abbvie inc)、emb-02(epimab biotherapeutics inc)、埃本利单抗(boehringer ingelheim internationalgmbh)、f-520(shandong new time pharmaceutical co ltd)、hx-009(waterstonehanxbio pty ltd)、zeluvalimab(amgen)、peresolimab(eli lilly and co)、罗斯尼利单抗(anaptysbio inc)、依维苏单抗(xencor)、izuralimab(xencor)、洛瑞格利单抗(macrogenics inc)、ybl-006(y-biologics inc)以及ono-4685(ono pharmaceutical coltd)、ly-3434172(eli lilly and co)。
79.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体选自由以下项组成的组：阿特珠单抗(mpdl3280a；impower110；roche/genentech)、阿维鲁单抗(msb001071 8c；emd serono&pfizer)和德瓦鲁单抗(medi4736；astrazeneca)。和其他正在开发的抗体，例如洛达利单抗(ly3300054，elilily)、皮维单抗(jounce therapeutics inc)、shr-1316(jiangsu hengrui medicine coltd)、恩沃利单抗(jiangsu simcere pharmaceutical co ltd)、舒格利单抗(cstonepharmaceuticals co ltd)、柯希利单抗(checkpoint therapeutics inc)、帕克米利单抗(cytomx therapeutics inc)、ibi-318、ibi-322、ibi-323(innovent biologics inc)、inbrx-105(inhibrx inc)、kn-046(alphamab oncology)、6mw-3211(mabwell shanghaibioscience co ltd)、bnt-311(biontech se)、fs-118(f-star therapeutics inc)、gnc-038(systimmune inc)、gr-1405(genrix(shanghai)biopharmaceutical co ltd)、hs-636(zhejiang hisun pharmaceutical co ltd)、lp-002(lepu biopharma co ltd)、pm-1003(biotheus inc)、pm-8001(biotheus inc)、stia-1015(immuneoncia therapeutics llc)、atg-101(antengene corp ltd)、bj-005(bj bioscience inc)、cdx-527(celldextherapeutics inc)、gnc-035(systimmune inc)、gnc-039(systimmune inc)、hlx-20(shanghai henlius biotech inc)、js-003(shanghai junshi bioscience co ltd)、ly-3434172(eli lilly and co)、mcla-145(merus nv)、msb-2311(transcenta holdingltd)、pf-07257876(pfizer inc)、q-1802(qurebio ltd)、ql-301(qlsf biotherapeuticsinc)、qlf-31907(qilu pharmaceutical co ltd)、rc-98(remegen co ltd)、tst-005(transcenta holding ltd)、阿特珠单抗(impower133)、bms-936559/mdx-1105和/或rg-7446/mpdl3280a以及yw243.55.s70。
80.根据权利要求65至79中任一项所述的方法，其中所述抗il18-bp抗体和所述第二抗体以任何顺序并且以一种或多种制剂按顺序或同时施用。
81.根据权利要求40至80中任一项所述的方法，其中所述抗il18-bp抗体用于与免疫刺激性抗体、细胞因子疗法、免疫调节药物、细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、抗激素剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、心脏保护剂、免疫抑制剂、促进血液细胞增殖的试剂、血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(ptk)抑制剂或其他治疗剂结合使用。
82.根据权利要求40至81中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种炎症小体活化剂。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述炎症小体活化剂是化疗剂。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述化疗剂选自由以下项组成的组：铂(包括铂化疗剂)、紫杉醇(紫杉酚)、索拉非尼、多柔比星、索拉非尼、5-fu、吉西他滨和伊立替康(cpt-11)。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述铂化疗剂是奥沙利铂或顺铂。
86.根据权利要求82所述的方法，其中所述炎症小体活化剂是cd39抑制剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述cd39抑制剂是抗cd39抗体。
88.根据权利要求81至87中任一项所述的方法，其中所述抗il18-bp抗体和所述免疫刺激性抗体、细胞因子疗法、免疫调节药物、细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、抗激素剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、心脏保护剂、免疫抑制剂、促进血液细胞增殖的试剂、血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(ptk)抑制剂或其他治疗剂以任何顺序并且以一种或多种制剂按顺序或同时施用。
89.根据权利要求40至88中任一项所述的治疗方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：血管化肿瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌(鳞状细胞癌和基底细胞癌)、间皮瘤、鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经内分泌肺癌(包括胸膜间皮瘤、神经内分泌肺癌)、nscl(大细胞)、nsclc大细胞腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、nsclc鳞状细胞癌、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、pdl1>＝50％tps的nsclc、神经内分泌肺癌、非典型类癌肺癌、腹膜癌、食道癌、肝细胞癌、肝癌(包括hcc)、胃癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膀胱癌、肝癌、神经胶质瘤、脑癌(以及水肿，诸如与脑瘤相关的水肿)、乳腺癌(包括例如三阴性乳腺癌)、睾丸癌、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌(crc)、结肠直肠癌mss(mss-crc)；难治性mss结肠直肠癌；mss(微卫星稳定状态)、原发性腹膜癌、原发性腹膜卵巢癌、微卫星稳定的原发性腹膜癌、铂抗性微卫星稳定的原发性腹膜癌、crc(mss不明)、直肠癌、子宫内膜癌(包括子宫内膜癌)、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、肾细胞癌(rcc)、胃食管结合部癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、类癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)以及低度/滤泡型非霍奇金淋巴瘤(nhl)、小淋巴细胞(sl)nhl、中度/滤泡型nhl、中度弥漫性nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤、高度免疫母细胞性nhl、高度淋巴母细胞性nhl、高度小无核裂细胞nhl、巨大肿块nhl、套细胞淋巴瘤、aids相关淋巴瘤和瓦登斯特陆巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤(hd)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴母细胞性白血病(all)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、急性髓细胞性白血病(aml)、毛细胞白血病、慢性成髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病(ptld)、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、及梅格斯综合征、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、腺样囊性癌(包括腺样囊性癌)、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、转移性黑色素瘤、胰腺癌、胰腺癌、卵巢癌(包括卵巢癌)、胸膜间皮瘤、颈部鳞状细胞癌(颈部scc)、肛门鳞状细胞癌(肛门scc)、不明原发癌、胆囊癌、胸膜间皮瘤、脊索瘤、子宫内膜肉瘤、软骨肉瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、淀粉样变性、al-淀粉样变性、星形细胞瘤和骨髓增生异常综合征(mds)。
90.根据权利要求40至89中任一项所述的治疗方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：肾透明细胞癌(rcc)、肺癌、nsclc、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、头颈部肿瘤、结肠直肠腺癌、黑色素瘤和转移性黑色素瘤。
91.根据前述权利要求中任一项所述的抗il18bp抗体，用于通过活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)以及/或者调节患者的骨髓细胞来治疗癌症。
92.根据前述权利要求中任一项所述的抗il18bp抗体，用于增加所述肿瘤微环境(tme)和/或淋巴结中il-18介导的免疫刺激活性。
93.一种根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体用于治疗接受患者的癌症的用途。
94.根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，用于根据根据前述权利要求中任一项所述的用途。
95.根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体用于与第二抗体结合使用。
96.根据权利要求95所述的抗il18-bp抗体，其中所述第二抗体选自由抗pvrig抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和抗tigit抗体组合的组。
97.根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体表现出小于0.005pm、0.01pm、0.02pm、0.03pm、0.04pm、0.05pm、0.06pm、0.07pm、0.08pm、0.09pm、0.10pm、0.15pm、0.20pm、0.25pm、0.30pm、0.35pm、0.40pm、0.45pm、0.50pm、0.55pm、0.60pm、0.65pm、0.70pm、0.75pm、0.80pm、0.85pm、0.90pm、0.95pm或1pm的结合亲和力或kd。
