1.本发明涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法。
背景技术：[0002][0003]
新冠口服药物paxlovid由新冠肺炎3cl蛋白酶抑制剂尼玛瑞韦 (nirmatrelvir)(pf-07321332)和抗病毒疗法利托那韦(ritonavir)组成。该款药物作为目前已上市且疗效最好的口服类药物，经临床试验验证，可使新冠相关的死亡风险降低89％。
[0004]
paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg 利托那韦组成，每天服药2次，连续服药5天。一盒药物含有5个泡罩包装的 paxlovid，作为nirmatrelvir片剂和利托那韦片剂的联合包装，提供完整5天疗效所需的全部剂量。
[0005]
由于该药物的其中一个成分尼玛瑞韦(nirmatrelvir)，合成难度大，剂量也大，为150mg/片。根据临床用量，150mg，一天2片，一共吃5天。一名患者的剂量为1.5g。截止目前还有9600w患者，供需要原料药140吨，考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的数据，尤其是以发展中国家人口大国，如印度和巴西等。预期患者保守估计还有3亿左右，那意味着全球的原料药用量大约在450吨。因此，研发尼玛瑞韦的工艺特别的重要。由于该化合物目前比较新，能够查到的文献合成路线特别的少，我们通过检索查到文献出自于 medrxiv(doi:https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261232)，文献中报道原研合成如下：
[0006]
以sm1作为起始原料，经过胺酯交换和脱保护反应得到b；sm2和氨基酸缩合得到c；再经过酯水解得到d，d脱保反应后得到e,在胺基交换得到f，f 再和b缩合得到g，g在burgess试剂下脱水得到尼玛瑞韦的甲基叔丁基醚络合物h，h再结晶得到尼玛瑞韦。
[0007]
此条路线存在的问题是反应路线长，基本上选择的串联反应类型；在制备c 的过程中采取柱层析分离；所使用的试剂价格高，如burgess试剂；反应收率相对较低，而且反应时间较长。因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的路线。
[0008]
技术实现要素：[0009]
本发明的目的在于提供一种路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线。
[0010]
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0011]
(1)中间体b的合成：将中间体a(中间体a的制备采用文献medrxiv 报道的合成方法)溶解于有机溶剂a中，加入脱水试剂反应得到中间体b，所述中间体a与中间体b的结构式分别为：
[0012][0013]
(2)中间体c的合成：步骤(1)所得的中间体b溶于有机溶剂b，加入 hcl脱保护反应得到中间体c，所述中间体c的结构式为：
[0014][0015]
(3)尼玛瑞韦的合成
[0016]
3.1尼玛瑞韦粗品d的合成：步骤(2)所得的中间体c和物料sm1(物料 sm1的制备采用文献medrxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品d；
[0017]
3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品d在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料sm1与尼玛瑞韦的结构分别为：
[0018][0019]
本发明所述抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法的具体合成路线如下：
[0020][0021]
较之现有技术而言，本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线。本发明的合成工艺路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的尼玛瑞韦。
具体实施方式
[0022]
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
[0023]
一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0024]
(1)中间体b的合成：将中间体a(中间体a的制备参考文献medrxiv 报道合成方法)溶解于有机溶剂a中，加入脱水试剂反应得到中间体b，所述中间体a与中间体b的结构式分别为：
[0025][0026]
(2)中间体c的合成：步骤(1)所得的中间体b溶于有机溶剂b，加入 hcl脱保护反应得到中间体c，所述中间体c的结构式为：
[0027][0028]
(3)尼玛瑞韦的合成
[0029]
3.1尼玛瑞韦粗品d的合成：步骤(2)所得的中间体c和物料sm1(物料 sm1的制备采用文献medrxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品d；
[0030]
3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品d在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料sm1与尼玛瑞韦的结构分别为：
[0031][0032]
其中，步骤(1)的具体操作方法为：
[0033]
在反应瓶中，加入中间体a并用有机溶剂a溶解，降低温度至0-10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20-60℃(更优选为25-30℃)，在此温度条件下反应1-10h(更优选为3-4h)，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％ea/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中间体b；
[0034]
其中，所述中间体a、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0(更优选为1.0： 2.5)；
[0035]
所述有机溶剂a为dmf、dcm、nmp、thf或二氧六环，优选为dmf；
[0036]
所述的脱水试剂为burgess试剂、三氟乙酸酐/tea或三氟乙酸酐/n-甲基吗啡啉，更优选为三氟乙酸酐/n-甲基吗啡啉。
[0037]
步骤(2)的具体操作方法为：
[0038]
在反应瓶中，加入中间体b并用有机溶剂b溶解，在低温条件-30-10℃ (优选为0-5℃)下，慢慢加入一定量的hcl有机溶液，加入完毕后，升温到 30-80℃(优选为45-50℃)后，反应3-10h(优选为4-5h)；之后，冷却到室温，浓缩有机溶剂得到固体中间体c；
[0039]
其中，所述中间体b、hcl的摩尔比为1.0:3.0-10.0(更优选为1.0:5.0)；
[0040]
所述有机溶剂b为dcm、nmp、dmso、thf、乙醇、异丙醇(ipa)或甲醇中的一种，优选为异丙醇；
[0041]
所述hcl有机溶液为hcl甲醇溶液、hcl乙醇溶液、hcl异丙醇溶液、hcl 二氧六环溶液，优选为hcl异丙醇溶液。
[0042]
步骤3.1的具体操作方法为：
[0043]
在2l的三口瓶中，加入固体物料sm1，用有机溶剂c溶解，再分别加入中间体c、缩合试剂a、有机碱、缩合试剂b，在-10-40℃(更优选为20-25℃) 反应10-24h(优选为16-18h)，在反应液中加入酸溶液和饱和氯化钠溶液，搅拌 30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入氯化钠溶液和乙酸异丙酯溶液，萃取分液，得到的有机层浓缩得到尼玛瑞韦粗品d；
[0044]
其中，所述的物料sm1、中间体c、缩合试剂a、有机碱、缩合试剂b的摩尔比为1.0：1.0-1.2：0.5-1.0：1.5-5.0：1.0-5.0，更优选为1.0：1.05：0.75：3.0： 1.5；
[0045]
所述的有机溶剂c为丁酮、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种，优选为丁酮；
[0046]
所述的缩合试剂a为hobt、hoat、hosu、hoobt、hopo中的一种，优选为hopo；
[0047]
所述的缩合试剂b为dcc、dic、edci中的一种，优选为edci；
[0048]
所述的有机碱为dipea、tea中的一种，优选为dipea；
[0049]
所述的酸溶液为磷酸水溶液、盐酸水溶液或硫酸水溶液，更优选为磷酸水溶液。
[0050]
步骤3.2的具体操作方法为：
[0051]
将尼玛瑞韦粗品d加入到有机溶剂d，升高温度至30-100℃(更优选60-70℃)，带固体全部溶解，在此温度条件下加入有机溶剂e，在此温度条件下保温3-10h(优选为6-7h)，之后降至室温，过滤得到的湿品用有机溶剂f洗涤，干燥得到纯的化合物e，即尼玛瑞韦；
[0052]
其中，所述的有机溶剂d为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯中的一种，更优选为乙酸异丙酯；
[0053]
所述的有机溶剂e为正庚烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚中的一种、更优选为正庚烷。
[0054]
所述的有机溶剂f为有机溶剂d与有机溶剂e的混合液。优选为有机溶剂 d与有机溶剂e按体积比为1:1进行混合所得的混合液。
[0055]
下面结合具体实施例对本发明作更细致的阐述：
[0056]
实施例1：
[0057]
1.1中间体b的合成
[0058]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体a(27.1g，0.10mol)，nmp(300ml)，降低温度至0-5℃后，慢慢加入n-甲基吗啡啉(50.6g，0.50mol)、三氟乙酸酐(52.5g， 0.25mol)，之后升温至25-30℃，在此温度条件下反应3-4h，tlc中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％ea/甲基叔丁基醚溶液溶解，再用500ml饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2遍，过滤，干燥得到22.8g中间体b，收率为90.2％。
[0059]
中间体b的核磁解析：1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ6.12(1h,s),4.75(1h,s), 4.51(1h,t),3.67-3.54(2h,m),2.75(1h,m),2.29-2.16(1h,m),2.06(2h,t),
[0060]
1.98-1.84(1h,m),1.43(9h,s).
[0061]
质谱解析：253.14.
[0062]
1.2中间体c的合成
[0063]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体b(25.3g,0.1mol)，ipa 300ml，冷却到 0-5℃，
在此温度下慢慢滴加hcl的ipa溶液(5m；160ml,0.8mol)，滴加完毕后，升温到45-50℃，在此温度条件下反应4-5h。tlc监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到18.6g中间体c,收率为98.5％。
[0064]
中间体c的核磁解析：1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ6.10(1h,s),5.12(1h,t), 3.67-3.54(2h,m),2.69(1h,m),2.29-2.15(1h,m),2.06(2h,t),1.98-1.84(1h,m), 1.54(1h,s),1.45(1h,s).
[0065]
质谱解析：189.07。
[0066]
1.3尼玛瑞韦粗品d的合成
[0067]
在2l的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料sm1，用360ml丁酮溶解，再加入19.9g中间体c(0.105mol)、8.3ghopo(0.075mol)搅拌10min，再加入 38.7g dipea(0.3mol)，搅拌10min，再加入26.6gedci(0.15mol)，在20-25℃反应16-18h，tlc中控原料点基本消失，在反应液中加入磷酸水溶液(85％， 0.15mol，47.5g)和360ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min,静置分层，放掉下层水层，有机层加入360ml氯化钠溶液和360ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到45.6g粗品d,收率为91.3％。
[0068]
1.4尼玛瑞韦(e)的纯化
[0069]
在2l的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品d(50g，0.1mol),500ml乙酸异丙酯，加热到65-70℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入750ml的正庚烷，保温搅拌6-7h,析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂f 洗涤(其中，有机溶剂f为乙酸异丙酯和正庚烷按体积比为1:1进行混合的混合液)，干燥得到46.2g纯的尼玛瑞韦(化合物e)，收率为92.3％。
[0070]
尼玛瑞韦的核磁解析：1h-nmr(500mhz,(cd3)2so)δ9.39-9.38(1h,d), 9.00-8.99(1h,d),7.65(1h,s),4.96-4.92(1h,m),4.39-4.37(1h,t),4.12(1h,
[0071]
m),3.89-3.86(1h,m),3.67-3.65(1h,t),3.12-3.08(1h,m),3.02
‑ꢀ
2.98(1h,m),2.39-2.33(1h,m),2.13-2.02(2h,m), 1.71-1.62(2h,m),1.54-1.52(1h,m),1.29-1.28(1h,m,) 0.99(3h,s),0.94(9h,s),0.81(3h,s)
[0072]
质谱解析：499.24.
[0073]
实施例2
[0074]
2.1中间体中间体b的合成
[0075]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体a(27.1g，0.10mol)，nmp(300ml)，降低温度至5-10℃，再慢慢加入tea(40.4g，0.40mol)、三氟乙酸酐(73.5g，0.35mol)，接着升温至30-35℃，在此温度条件下反应5-6h，tlc中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌 30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％ea/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用500ml饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2 遍，过滤，干燥得到21.3g中间体b，收率为84.5％。
[0076]
2.2中间体c的合成
[0077]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体b(25.3g,0.1mol),dcm 300ml,冷却到
ꢀ‑
10～-5℃，在此温度下慢慢滴加hcl的二氧六环溶液(4m；125ml,0.5mol)，滴加完毕后，升温到60-70℃，在此温度条件下反应5-6h。tlc监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到17.6g
中间体c,收率为93.1％。
[0078]
2.3尼玛瑞韦粗品d的合成
[0079]
在2l的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料sm1，用400ml甲基异丁酮溶解，加入28.4g中间体c(0.15mol)和12.2ghobt(0.09mol)，搅拌10min，再加入20.2g tea(0.2mol)，搅拌10min,再加入41.3gdcc(0.20mol)，在20-25℃反应15-16h，tlc中控原料点基本消失，在反应液中加入500ml盐酸水溶液(10％) 和500ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入500ml氯化钠溶液和500ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到42.2g 尼玛瑞韦粗品d，收率为84.5％。
[0080]
2.4尼玛瑞韦(e)的合成
[0081]
在2l的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品d(50g，0.1mol),650ml乙酸乙酯，加热到60-65℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入650ml的石油醚，保温搅拌5-6h，析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂f 洗涤(其中，有机溶剂f为乙酸乙酯和石油醚按体积比为1:1混合形成的混合液)，干燥得到44.3g纯的尼玛瑞韦(化合物e)，收率为88.6％。
[0082]
实施例3
[0083]
3.1中间体b的合成
[0084]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体a(27.1g，0.10mol)，dcm(350ml)，降低温度至0-5℃后，慢慢加入burgess reagent(64.6g，0.27mol)，再升温至25-30℃，在此温度条件下反应4-5h，tlc中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml 的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％ea/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用500ml 饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2遍，过滤，干燥得到22.4g 中间体b，收率为88.7％。
[0085]
3.2中间体c的合成
[0086]
在2l的三口瓶中，加入固体中间体b(25.3g,0.1mol)，乙醇300ml，冷却到 0-5℃，在此温度下，慢慢滴加hcl的ipa溶液(4m；150ml,0.6mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃，在此温度条件下反应8-9h。tlc监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到17.1g中间体c,收率为90.5％。
[0087]
3.3尼玛瑞韦粗品d的合成
[0088]
在2l的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料sm1，用400ml丙酮溶解，加入28.4g中间体c(0.15mol)，加入10.9ghobt(0.08mol)，搅拌10min，再加入51.7g dipea(0.4mol)，搅拌10min，再加入22.9gdic(0.20mol)，在10-15℃反应10-12h，tlc中控原料点基本消失，在反应液中加入220ml硫酸水溶液(15％) 和500ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入 500ml氯化钠溶液和500ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到41.0g 尼玛瑞韦粗品d，收率为82.2％。
[0089]
3.4尼玛瑞韦(e)的合成
[0090]
在2l的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品d(50g，0.1mol)，400ml乙酸异丁酯，加热到85-90℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入600ml的环己烷，保温搅拌5-6h，析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂f 洗涤(其中，有机溶剂f为乙酸异丁
酯和环己烷按体积比为1:1进行混合的混合液)，干燥得到45.1g纯的尼玛瑞韦(化合物e)，收率为90.2％。
[0091]
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。本发明实施例2和实施例3 化合物的核磁解析数据或质谱解析数据与实施例1相应化合物的数据基本一致，因此本发明未提供实施例2和实施例3化合物的核磁解析数据或质谱解析数据。
[0092]
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本技术中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
技术特征：1.一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)中间体b的合成：将中间体a溶解于有机溶剂a中，加入脱水试剂反应得到中间体b，所述中间体a与中间体b的结构式分别为：(2)中间体c的合成：步骤(1)所得的中间体b溶于有机溶剂b，加入hcl脱保护反应得到中间体c，所述中间体c的结构式为：(3)尼玛瑞韦的合成：3.1尼玛瑞韦粗品d的合成：步骤(2)所得的中间体c和物料sm1，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品d；3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的尼玛瑞韦粗品d在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料sm1与尼玛瑞韦的结构分别为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：在反应瓶中，加入中间体a并用有机溶剂a溶解，降低温度至0-10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20-60℃，在此温度条件下反应1-10h，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％ea/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中
间体b；其中，所述中间体a、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂a为dmf、dcm、nmp、thf或二氧六环中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的脱水试剂为burgess试剂、三氟乙酸酐/tea或三氟乙酸酐/n-甲基吗啡啉中的一种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在反应瓶中，加入中间体b并用有机溶剂b溶解，在低温条件-30-10℃下，慢慢加入hcl有机溶液，加入完毕后，升温到30-80℃后，反应3-10h(优选为4-5h)；之后，冷却到室温，浓缩有机溶剂得到固体中间体c；其中，所述中间体b、hcl的摩尔比为1.0:3.0-10.0。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂b为dcm、nmp、dmso、thf、乙醇、异丙醇或甲醇中的一种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3.1的具体操作方法为：在2l的三口瓶中，加入固体物料sm1，用有机溶剂c溶解，再分别加入中间体c、缩合试剂a、有机碱、缩合试剂b，在-10-40℃反应10-24h，在反应液中加入酸溶液和饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入氯化钠溶液和乙酸异丙酯溶液，萃取分液，得到的有机层浓缩得到尼玛瑞韦粗品d；其中，所述的物料sm1、中间体c、缩合试剂a、有机碱、缩合试剂b的摩尔比为1.0：1.0-1.2：0.5-1.0：1.5-5.0：1.0-5.0。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合试剂a为hobt、hoat、hosu、hoobt、hopo中的一种；所述的缩合试剂b为dcc、dic、edci中的一种。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为dipea、tea中的一种。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3.2的具体操作方法为：将尼玛瑞韦粗品d加入到有机溶剂d，升高温度至30-100℃，带固体全部溶解，在此温度条件下加入有机溶剂e，在此温度条件下保温3-10h，之后降至室温，过滤得到的湿品用有机溶剂f洗涤，干燥得到纯的化合物e，即尼玛瑞韦。
技术总结本发明涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体B的合成：将中间体A与脱水试剂反应制得中间体B；(2)中间体C的合成：中间体B利用HCl脱保护得中间体C；(3)尼玛瑞韦的合成：中间体C与物料SM1缩合反应得到尼玛瑞韦；本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线，成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产尼玛瑞韦。其中，中间体A、中间体B、中间体C以及物料SM1的结构式分别为：结构式分别为：结构式分别为：
技术研发人员：陈华栋 邱炳林 钟宝香 黄志征 李金林 陈书红
受保护的技术使用者：海化生命（厦门）科技有限公司
技术研发日：2022.04.19
技术公布日：2022/7/5
