5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法。
背景技术：[0002]
二苯并二氮杂卓化合物，多用于治疗抑郁症和精神分裂症。例如阿莫西平、奥卡西平、硝基氮卓、氯氮平等，在这些市售药物中都含有二苯并二氮杂卓核心结构（(a) ban, t. a.; fujimori, m.; petrie, w. m.; ragheb, m.; wilson, w. h. systematic studies with amoxapine, a new antidepressant. int. pharmacopsychiatry 2017, 17, 18. (b) cohen, b. m.; harris, p. q.; altesman, r. i.; cole, j. o. amoxapine: neuroleptic as well as antidepressant. am. j. psychiatry 1982, 139, 1165.）。除此之外，二苯并二氮杂卓的衍生物以及相似化合物均表现出了生物活性，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗肿瘤剂、钙通道拮抗剂、催泪剂等（binaschi, m.; boldetti, a.; gianni, m.; maggi, c. a.; gensini, m.; bigioni, m.; parlani, m.; giolitti, a.; fratelli, m.; valli, c.; terao, m.; garattini, e. antiproliferative and differentiating activities of a novel series of histone deacetylase inhibitors. acs med. chem. lett. 2010, 1, 411.）。
[0003]
然而，传统的合成二苯并二氮杂卓化合物的方法，例如扩环、贝克曼重排以及一些多步合成法，都普遍存在合成效率较低的弊端。
技术实现要素：[0004]
本发明目的在于提供5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法，所述方法反应条件温和、操作简便、产品纯度高，所得产物具有潜在的生物和药物活性及应用前景。
[0005]
本发明提供的5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，使式1所示化合物与式2所示化合物在氧化剂参与的条件下反应，得到式3所示的5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物；
其中，r选自c1~c18的烷基；r1选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、三氟甲基、酯基；r2选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、三氟甲基、酯基；r3选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、甲硫基、三氟甲基、三甲基硅基、三氟甲基、硝基、二苯并噻吩基。
[0006]
进一步地，所述r选自甲基、乙基，所述r1选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙酯基，所述r2选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙酯基，所述r3选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、三氟甲基、三甲基硅基、三氟甲基、硝基、二苯并噻吩基。
[0007]
进一步地，所述反应在70~90℃、惰性气体氛围条件下进行。所述惰性气体可以为氩气或氮气等惰性气体。
[0008]
进一步地，所述氧化剂为三价锰化合物。所述三价锰化合物选自乙酰丙酮锰、二水合醋酸锰、四水合醋酸锰、二氯化锰，其中以乙酰丙酮锰为最佳。
[0009]
进一步地，所述式1化合物、式2所示化合物、氧化剂的摩尔比例为1:1.5:3。
[0010]
进一步地，所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，其中以1,2-二氯乙烷为最佳。
[0011]
进一步地，所述反应的时间为1~3小时。
[0012]
在本发明中，反应操作简便，产物收率良好，化学选择性优秀，所得的产物在生物、农药和医药领域具有潜在的应用前景（例如用于制备治疗抑郁症或精神分裂症的药物）。
具体实施方式
[0013]
在本发明中，采用2-异腈基-n-烷基-n-芳基芳胺作为反应底物，在三价锰氧化作用下于有机溶剂中加热条件下，与芳基硼酸发生芳基化、加成环化反应，反应时间为1~3小时，高效制得5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓系列物。反应方程式如下：其中，r为甲基、乙基等烷基，r1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、酯基等, r2为氢、甲基、叔丁基、甲氧基等，r3为氢、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、甲硫基、三甲基硅基、三氟甲基、硝基、二苯并噻吩基等。
[0014]
反应体系所使用的有机溶剂可以是乙腈、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、1,4-二氧六环，其中以1,2-二氯乙烷为最佳。
[0015]
所述三价锰（氧化剂）可以是乙酰丙酮锰（mn(acac)3）、二水合醋酸锰（mn(oac)3·
2h2o）、四水合醋酸锰（mn(oac)2·
4h2o）、二氯化锰（mncl2），其中以乙酰丙酮锰为最佳。
[0016]
所述底物2-异腈基-n-烷基-n-芳基芳胺与芳基硼酸以及氧化剂的摩尔比例为1:
1.5:3。
[0017]
所述反应的气体氛围为氩气或氮气等惰性气体。
[0018]
在具体操作时，可以包括以下步骤：在一个装有磁力搅拌子的25mlschlenk反应管中，加入2-异腈基-n-烷基-n-芳基芳胺（0.2mmol，1.0equiv）、芳基硼酸（0.3mmol，1.5equiv）、乙酰丙酮锰（0.6mmol，3.0equiv）和1,2-二氯乙烷（2ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全；待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓。
[0019]
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
[0020]
实施例1：在一个装有磁力搅拌子的25mlschlenk反应管中，加入2-异腈基-n-甲基-n-苯基苯胺（0.2mmol，1.0equiv）、苯硼酸（0.3mmol，1.5equiv）、乙酰丙酮锰（0.6mmol，3.0equiv）和1,2-二氯乙烷（2ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率72%。
[0021]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j=8.0hz,2h),7.47
–
7.34(m,4h),7.31(d,j=9.2hz,1h),7.16
–
7.01(m,4h),6.97(t,j=7.5hz,2h),3.25(s,3h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.43,158.01,146.72,142.85,141.04,131.51,131.25,130.09,129.62,128.97,128.01,127.57,126.32,124.04,122.74,117.47,117.34,36.77.实施例2：在一个装有磁力搅拌子的25mlschlenk反应管中，加入2-异氰基-n-甲基-n-(对甲苯基)苯胺（0.2mmol，1.0equiv）、苯硼酸（0.3mmol，1.5equiv）、乙酰丙酮锰（0.6mmol，3.0equiv）和1,2-二氯乙烷（2ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到2,5-二甲基-11-苯基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率75%。
[0022]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j=6.4hz,2h),7.49
–
7.35(m,3h),7.29(d,j=8.8,hz,1h),7.19
–
7.13(m,1h),7.13
–
7.01(m,2h),
6.94
ꢀ–ꢀ
6.92 (m, 2h), 6.83 (s, 1h), 3.21 (s, 3h), 2.17 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 169.34, 155.55, 146.93, 142.83, 141.10, 132.24, 132.16, 131.38, 130.02, 129.63, 128.76, 128.01, 127.55, 126.26, 123.89, 117.22, 117.11, 36.72, 20.55.实施例3：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入n-(4-(叔丁基)苯基)-2-异氰基-n-甲基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到2-(叔丁基)-5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率72%。
[0023]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.79 (d, j = 9.2 hz, 2h), 7.47
ꢀ–ꢀ
7.35 (m, 4h), 7.30 (d, j = 9.2 hz, 1h), 7.11
–
7.04 (m, 3h), 6.99
ꢀ–ꢀ
6.90 (m, 2h), 3.22 (s, 3h), 1.17 (s, 9h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 169.62, 155.54, 146.91, 145.33, 142.96, 141.02, 130.09, 129.68, 128.51, 128.23, 127.94, 127.54, 126.21, 123.87, 117.31, 116.75, 36.72, 34.16, 31.20.实施例4：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入n-(4-氯苯基)-2-异氰基-n-甲基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到2-氯-5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率82%。
[0024]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.76 (d, j =7.2 hz, 2h), 7.49
ꢀ–ꢀ
7.36 (m, 3h), 7.36
ꢀ–ꢀ
7.26 (m, 2h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 2h), 7.02
ꢀ–ꢀ
6.89 (m, 3h), 3.20 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 167.79, 156.43, 146.22, 142.56, 140.38, 131.33, 130.61, 130.39, 130.30, 129.48, 128.22, 127.71, 126.60, 124.32, 118.64, 117.50, 36.82.实施例5：
在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入n-(2-异氰基苯基)-n-甲基萘-1-胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到13-甲基-7-苯基-13h-苯并[b]萘并[1,2-e][1,4]二氮杂卓，产率48%。
[0025]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.81 (t, j = 8.3 hz, 2h), 7.74 (d, j =7.6 hz, 2h), 7.60 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.31(m, 6h), 6.86
ꢀ–ꢀ
6.77 (m, 1h), 6.55 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.07 (d, j = 4.0 hz, 2h), 2.91 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 166.97, 143.50, 140.20, 136.25, 135.17, 133.28, 131.52, 130.58, 128.91, 128.72, 128.51, 128.31, 126.58, 126.44, 126.07, 125.92, 125.80, 125.26, 118.00, 115.72, 109.38, 30.79.实施例6：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入2-异氰基-n,5-二甲基-n-苯基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到5,7-二甲基-11-苯基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率85%。
[0026]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.75 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.31 (m, 4h), 7.19 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.07
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 2h), 6.95 (t, j = 7.4 hz, 1h), 6.87 (s, 1h), 6.76 (s, 1h), 3.23 (s, 3h), 2.29 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 168.73, 157.90, 146.42, 141.22, 140.41, 136.30, 131.39, 131.19, 129.89, 129.56, 129.10, 127.98, 127.47, 124.75, 122.70, 118.22, 117.29, 77.41, 77.09, 76.78, 36.77, 21.17.实施例7：
在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入2-异氰基-n-(4-甲氧基苯基)-n-甲基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到2-甲氧基-5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b，e] [1,4]二氮杂卓，产率33%。
[0027]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.82 (d, j = 9.2, hz, 2h), 7.47
ꢀ–ꢀ
7.35 (m, 3h), 7.30 (d, j = 9.2 hz, 1h), 7.13
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 2h), 7.01
ꢀ–ꢀ
6.90 (m, 3h), 6.58 (d, j = 2.8 hz, 1h), 3.63 (s, 3h), 3.21 (s, 3h).
13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 168.61, 155.14, 151.01, 147.00, 142.66, 140.65, 130.11, 129.69, 129.60, 128.03, 127.54, 126.33, 123.83, 118.07, 117.23, 117.06, 115.89, 55.65, 36.81.实施例8：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入3-氯-2-异氰基-n-甲基-n-苯基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到9-氯-5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓，产率94%。
[0028]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.85 (d, j = 7.6 hz, 2h), 7.49
ꢀ–ꢀ
7.34 (m, 4h), 7.14 (d, j = 7.6 hz, 1h), 7.11
ꢀ–ꢀ
6.94 (m, 4h), 6.84 (d, j = 8.0 hz, 1h), 3.22 (s, 3h).
13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 169.68, 157.60, 148.52, 140.61, 139.65, 131.76, 131.36, 131.15, 130.53, 129.95, 128.98, 128.09, 126.35, 124.96, 123.11, 117.76, 115.84, 37.06.实施例9：
在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入5-氯-2-异氰基-n-甲基-n-苯基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到7-氯-5-甲基-11-苯基-5h-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓，产率64%。
[0029]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.74 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.48
ꢀ–ꢀ
7.33 (m, 4h), 7.21 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.10
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 4h), 6.93 (d, j = 2.0 hz, 1h), 3.22 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 169.71, 157.20, 147.42, 141.41, 140.70, 132.09, 131.73, 131.26, 130.31, 129.59, 128.85, 128.43, 128.08, 124.08, 123.20, 118.03, 117.58, 36.82.实施例10：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入2-异腈基-n-甲基-n-苯基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、邻溴苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到11-(2-溴苯基)-5-甲基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，产率74%。
[0030]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.69
ꢀ–ꢀ
7.52 (m, 2h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.37 (m, 1h), 7.37
ꢀ–ꢀ
7.28 (m, 2h), 7.28
ꢀ–ꢀ
7.21 (m, 1h), 7.17 (td, j = 7.9, 1.6 hz, 1h), 7.07 (td, j = 7.6, 1.1 hz, 1h), 6.98 (t, j = 7.6 hz, 2h), 6.87 (t, j = 7.2 hz, 1h), 6.74 (d, j = 9.2 hz, 1h), 3.30 (s, 3h).
13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 169.83, 157.62, 146.90, 142.92, 142.39, 133.26, 131.79, 131.18, 130.22, 130.08, 128.08, 127.36, 127.24, 124.07, 123.07, 122.39, 118.02, 117.40, 77.41, 77.09, 76.77, 37.08, 29.74.实施例11：在一个装有磁力搅拌子的25 ml schlenk反应管中，加入2-异腈基-n-甲基-n-苯基苯胺（0.2 mmol，1.0 equiv）、邻硝基苯硼酸（0.3 mmol，1.5 equiv）、乙酰丙酮锰（0.6 mmol，3.0 equiv）和1,2-二氯乙烷（2 ml）将反应管置于70~90℃的加热模块中，反应1~3小时，tlc检测至反应完全。待反应液冷却至室温，加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱
–ꢀ
6.92 (m, 2h), 3.21 (s, 3h).
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c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 166.96, 158.29, 146.38, 142.92, 142.11, 139.12, 136.96, 134.66, 133.77, 131.52, 131.28, 129.84, 128.08, 127.73, 126.81,126.76, 124.23, 123.72, 123.24, 123.04, 122.61, 121.40, 117.88, 117.52, 36.75.以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：1.5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，使式1所示化合物与式2所示化合物在氧化剂参与的条件下反应，得到式3所示的5-烷基-11-芳基-5h-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物；其中，r选自c1~c18的烷基；r1选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、三氟甲基、酯基；r2选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、三氟甲基、酯基；r3选自氢、c1~c18的烷基、c1~c18的烷氧基、卤素、甲硫基、三氟甲基、三甲基硅基、三氟甲基、硝基、二苯并噻吩基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述r选自甲基、乙基，所述r1选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙酯基，所述r2选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙酯基，所述r3选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、三氟甲基、三甲基硅基、三氟甲基、硝基、二苯并噻吩基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应在70~90℃、惰性气体氛围条件下进行。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氧化剂为三价锰化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述三价锰化合物选自乙酰丙酮锰、二水合醋酸锰、四水合醋酸锰、二氯化锰。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式1化合物、式2所示化合物、氧化剂的摩尔比例为1:1.5:3。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的时间为1~3小时。
技术总结本发明公开了一种5-烷基-11-芳基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓系列物的制备方法。它采用2-异腈基-N-烷基-N-芳基芳胺作为反应底物，在三价锰为氧化剂的条件下，与芳基硼酸发生芳基化、加成环化反应，反应温度为70~90℃，反应时间为1~3小时，高效制得5-烷基-11-芳基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓系列物。本发明方法，具有化学选择性高、操作简便、产品纯度高、便于分离提纯等特点，所得产物结构与当前临床使用的抗神经类药物氯氮平（Clozapine）具有相同的母环骨架，因此具有潜在的生物和药物活性，在生物医药等领域具有潜在的应用前景。在生物医药等领域具有潜在的应用前景。
技术研发人员：丁秋平 刘轩 彭以元
受保护的技术使用者：江西师范大学
技术研发日：2022.03.29
技术公布日：2022/7/5
